宫颈癌筛查被人们称赞为最成功的医学预防措施之一。自 1941 年巴氏涂片应用以来,促使发达国家中宫颈癌的死亡率降低了 70%。[1][Figure caption and citation for the preceding image starts]: 低度宫颈癌对宫颈造成的侵蚀疾病控制和预防中心 [Citation ends].
American Congress of Obstetricians and Gynecologists: cervical cancer screening
GeorgePapanicolaou 开发出了巴氏涂片技术,并报道了其偶然发现的宫颈癌。[2]巴氏涂片从宫颈内口和外口的交界处采取细胞样本的交界处以辨别宫颈癌前病变和癌变(此处又名转化区或鳞柱交界区,90% 的宫颈肿瘤来源于此)。[3]
非随机研究的流行病学数据支持巴氏涂片的效果。在 19 世纪 60 年代中,在加拿大筛查的连续应用、匹配的邻居对照研究、以及在芬兰、瑞典和冰岛国家中筛查的应用均证明了宫颈癌发病率的下降。[4][5][6]在美国诊断的宫颈癌中,超过一半的患者来源于未行筛查的女性。[7]
传统的细胞学通过刮片取材,并将细胞固定在玻片上,据报道其发现宫颈异常增生的敏感性在 30%-87% 之间。一项荟萃分析的结果显示在人群筛查中其敏感性为 58%。[8][9]自从上个世纪 90 年代中期以来,新的技术使用了一种基于乙醇的液体转送培养液(液基细胞学)以保存细胞。目前已经有一些商业产品开发出来。液体样本有能够诊断性传播疾病如淋病、沙眼衣原体和对 HPV 进行分流的优势。此外,不满意样本的比率由 4.1% 降至 2.6%。[10]标准的玻片细胞学和液基细胞学有相似的诊断准确性。液基细胞学报道的灵敏度为 61%-66%,特异度为 80-91%[11][12]
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 宫颈上皮内病变的历史来源于麻省总医院 RichardPenson 医生的收集,已经获得其同意 [Citation ends].
巴氏涂片的分类是基于 Bethesda 系统的宫颈细胞学报告。首先于 1988 年提出,在 2001 年进行修正,对合格样本和报告的标准化格式进行了规定[13]不合格样本包括缺乏患者身份识别信息、损坏的玻片、缺乏足够的鳞状成分(在液基介质中定义为少于 5000 个鳞状细胞,在传统的介质中少于 8000-12000 个细胞)或者是模糊不清的鳞状细胞超过 75%(最典型的是由于润滑剂、炎症及血液造成的)。
Bethesda 细胞学的报告术语将上皮异常分类如下:[13]
鳞状细胞异常
不典型鳞状上皮细胞
不能明确诊断意义的不典型鳞状细胞
不典型鳞状细胞,不除外高级别鳞状上皮内病变
低级别鳞状上皮内病变,包括以前分类为挖空细胞异型性(HPV 感染)或者宫颈上皮内病变 I 级的病变
高级别上皮内病变则包括以前分类为宫颈上皮内病变 2 或 3 的病变
鳞癌。
腺上皮细胞异常
不典型的腺上皮细胞
不典型的腺上皮细胞,倾向于恶性
宫颈原位腺癌
腺癌。
Bethesda 系统将低度及高度上皮内病变定义为鳞状宫颈癌前病变。
尽管鳞状上皮内病变来源于细胞学诊断,但它们也能同时用于组织学诊断中。一般来说宫颈上皮内瘤变 I-III 级也用于组织学诊断中。超过 2/3 的显示细胞异常的涂片并不符合诊断为异常增生的标准,而被分类为不能明确诊断意义的不典型鳞状上皮细胞或者是不能排除高级别鳞状上皮内病变的不典型鳞状上皮细胞。研究显示高达 90% 的低度上皮内病变会自发消退。[14][15]然而,也有一些报道显示低度上皮内病变可能有 33% 会进展为更高的病变(CIN2 或者 CIN3)。而在高度鳞状上皮内病变中进展的风险超过 70%。[16][17]
HPV 感染与超过 90% 的高级别宫颈异常增生和近乎全部的宫颈癌相关。[18][19]高危型 HPV 包括:16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59 和 68[20]不能清除 HPV 是导致宫颈病变的主要原因,HPV 检测可以分流 ASCUS 和低级别病变。多项研究包括对于 ASCUS-LSIL 的分流研究显示:ASCUS 之后进行的 HPV 检测能提高高级别病变的检出率。[16][21][22][23]已经有商业的关于多种高危型 HPV 检测的试剂盒(如 Cervista™,可以检测 13 种高危亚型,而且相对于其他方法,与低危亚型有更少的交叉反应)。研究显示:与其他高危型相比,HPV16,18 与高级别病变(如 CIN2)更密切相关。[23]在一项的 10 年随访研究中,在最初细胞学结果阴性,而 HPV16 或者 18 检测阳性的患者中,有 21% 的患者出现 CIN3 病变,而 18% 的患者为宫颈癌。而在细胞学阴性,而其他高危型阳性的患者中,随访 10 年,只有 1.5% 的患者出现高级别上内病变(CIN3 和宫颈癌)。[23]
HPV 检测在发展中国家中的农村地区也有一定的作用。在一项印度的报道中,在高于 30 岁的女性中,和传统的巴氏涂片相比,使用 HPV 检测减少了晚期宫颈癌的发生。[24]在小于 30 岁女性中由于 HPV 感染的高发病率和 HPV 感染的短暂性,因此 HPV 检测并不被常规推荐。HPV 检测在大于 30 岁女性中显示更有效,因为在她们身上的 HPV 感染更持久。
美国食品与药物监督管理局已经批准了在大于等于 25 岁女性中使用 HPV16,18 的 DNA 检测作为主要的宫颈癌的筛选手段之一。尽管这项批准扩大了 HPV 检测在宫颈癌联合筛查或初步筛查中的应用,[25][26]但是并没有改变目前宫颈癌筛查的医学临床实践指南。
针对 HPV16,18 的疫苗可能会阻断高达 70% 的宫颈癌。[19]在没有 HPV 感染的女性中,疫苗在预防 HPV6,11,16,18 相关的宫颈,阴道,外阴异常增生和湿疣有 100% 的有效性。免疫原性数据显示在免疫后 5 年仍有高水平的抗体滴度。疫苗接种的推荐年龄为 11 至 12 岁;但是,系列疫苗接种可以在 9 岁开始。年龄为 13 至 26 岁的女性和年龄为 13 至 21 岁的男性,如果先前没有接种疫苗或没有完成 3 剂系列接种,也建议接种疫苗。[27]认为该疫苗非常安全,典型的副作用包括:疼痛、发痒、刺激、红斑和低热。CDC: use of 9-valent human papillomavirus (HPV) vaccine
阴道镜提供了宫颈和阴道组织的放大图片,能够区别正常和异常的组织。此外,能够活检进行病理检查。有报道阴道镜敏感性可以低至 58%,尽管通过增加活检数目可以增加其敏感性。细胞学诊断和组织学的诊断在 50% 的患者中一致。在一组低度上皮内病变的患者中,活检结果显示:45% 的患者为 CINI,16% 的患者为 CIN2 或者 3,33% 的患者为正常。[28]在高级别上皮内病变中的报道类似。应对所有可见的病变部位取材,对于持续性的细胞学异常的患者应该重复阴道镜检查。根据阴道镜检查结果和病理学结果决定治疗方案。
American Society for Colposcopy and Cervical Pathology: management and screening guidelines
筛查指南可以从以下途径获得
欧洲宫颈癌筛查质量保证指南Eurocytology: European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening: recommendations for collecting samples for conventional and liquid-based cytology[29][30]
美国妇产科医师协会 (ACOG)American Congress of Obstetricians and Gynecologists: screening for cervical cancer
美国预防服务工作组 (US Preventive Services Task Force)US Preventive Services Taskforce: screening for cervical cancer
美国阴道镜和宫颈病理学会 (American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, ASCCP)American Society for Colposcopy and Cervical Pathology: management and screening guidelines
美国癌症学会 (ACS)American Cancer Society, American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, American Society for Clinical Pathology: screening guidelines for the prevention and early detection of cervical cancer[31]
美国医师协会已发布了平均风险妇女宫颈癌筛查建议。将符合下列条件的妇女定义为一般风险妇女:没有癌前病变(宫颈上皮内瘤样病变 [CIN] 2 级或更严重病变)或宫颈癌病史、没有免疫功能受损(包括感染 HIV)并且没有宫内暴露于己烯雌酚。[26]
宫颈癌筛查建议包括:
21 岁以下的一般风险女性不进行筛查
从 21 岁开始采用细胞学检查筛查一般风险女性,每 3 年一次(细胞学检查不包括人乳头状瘤病毒 [HPV] 检查)
对一般风险妇女的筛查频率不超过每 3 年一次
30 岁或 30 岁以上的一般风险女性如果希望筛查频率低于每 3 年一次,可以联用细胞学检查与 HPV 检查,每 5 年一次。
30 岁以下的一般风险女性不进行 HPV 检查
65 岁以上的一般风险女性,如果在 10 年内的细胞学检查结果连续 3 次为阴性或细胞学检查加 HPV 检查连续 2 次为阴性,并且最近一次检查在 5 年内进行,则停止筛查。
任意年龄的一般风险女性,如果接受过子宫切除术并且宫颈已经切除,则不进行筛查。
美国妇产科医师协会、美国预防工作小组和美国阴道镜检查与子宫颈病理学会推荐在 21-65 岁的女性中进行筛查。如果单独使用细胞学检查,则每 3 年筛查一次。在 30-65 岁的女性中,如果联合使用细胞学和 HPV 检测,则筛查间隔可以延长至 5 年。对于不满意的巴氏涂片,可以 2-4 个月后重复进行。如果最初的细胞学检查正常,而 HPV 检测阳性,则建议 1 年后重复检查。[32]
对于巴氏涂片阴性,而 HPV 检测阳性的女性,应该在 12 个月后重复进行上述 2 项检查。如果重复检查的结果为阴性,则可以转变为常规筛查。如果 HPV 检查的结果为阳性,则建议行阴道镜检查。对于巴氏涂片异常的女性,无论 HPV 检查结果如何,均应该进行准确的评估。特别值得注意的是即使是使用了 HPV 疫苗的女性,也应该进行细胞学筛查。[32]
在英格兰,国家卫生服务系统的宫颈癌筛查项目根据年龄对所有 25-64 岁的女性中每 3-5 年(取决于年龄)进行液基细胞学的免费宫颈筛查。传统的巴氏涂片已不再使用。National Health Service: cervical screening programme
国家卫生服务系统的宫颈癌筛查项目根据年龄提供不同的筛查间隔。
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 筛查间隔根据来自英国国家医疗卫生服务体系宫颈筛查项目的信息,由 BMJ 证据中心创建 [Citation ends].
国家卫生服务系统也包括 HPV 分流和治愈服务的检测。如果液基细胞学筛查的结果提示为交界性改变或者低度核异常,筛查样本将被行 HPV 检查。如果 HPV 检查为阳性,则患者将行阴道镜检查。如果为阴性,则患者根据年龄回归到每隔 3-5 年进行的常规筛查中。如果患者因为宫颈异常需要进行治疗,则会在 6 个月后重复进行 HPV 检测。如果重复检测 HPV 结果为阳性或者患者有了中度甚至更严重的核异常,将会重复阴道镜检查,或进行进行进一步的治疗。如果为阴性,则患者根据年龄回归到每隔 3-5 年进行的常规筛查中。国家卫生服务系统目前正在试点评估 HPV 检测作为主要筛查手段,以及是否在整个英格兰地区推广。
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