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病因学

典型的三环类抗抑郁药月供应量通常即已包含致命剂量，而 2 周剂量足以产生相当大的毒性。当剂量低于 20 mg/kg 时，很少出现严重毒性，但是由于在代谢、蛋白结合率以及吸收方面存在差异，特定剂量不大可能预测临床危险性。[9]因此，开发出了更安全的抗抑郁药 SSRI。对于 SSRI ，使用剂量为正常剂量的 30 倍以上时才会引起诸如疲乏、震颤、恶心和呕吐等症状。当超过正常剂量 75 倍以上时，可产生严重毒性效应，包括癫痫发作、毒性心电图改变以及意识水平下降。由于这些药物在与其他药物或酒精联合使用时毒性会增加，这是最为致命的。[10]

尽管 SSRI 的使用使得三环类抗抑郁药的处方量和使用量都下降，但是每年抗抑郁药过量使用致死的病例中，大部分仍为三环类抗抑郁药所致。

虽然三环类抗抑郁药能够有效治疗抑郁症，但是业界很快意识到，对于已有抑郁并可能有自杀倾向的患者使用可能致命的药物治疗存在固有危险性，因为这些药物已成为故意过量服用致死性剂量的主要原因。

阿米替林和度硫平在用药过量时毒性尤其明显，并且度硫平与癫痫发作和心律失常风险的增加具有相关性。[2][3]

如果患者与可增强 5-羟色胺作用的其他药物联合用药，或者服用下列药物中的一种，那么出现 5-羟色胺中毒症状可能还会出现。此类药物包括选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂 (SSRI)、文拉法辛、单胺氧化酶抑制剂、安非他明、可卡因、MDMA（摇头丸）、利奈唑胺、曲马多或曲坦。5-羟色胺综合征的临床特征包括高热、意识水平受损或激越、肌张力增大以及阵挛。[11]5-羟色胺综合征通常与肌酸激酶水平升高有关。

病理生理学

三环类抗抑郁药吸收迅速，与蛋白结合率高，具有高脂溶性，因此它们能够快速分布到组织中。在脑部和心肌中的组织浓度要比血浓度高得多。主要药理学作用包括：[12]

  • 作用于毒蕈碱受体的抗胆碱能作用

  • α-1-肾上腺素能受体拮抗作用

  • 快钠通道阻断

  • 去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺的突触前再摄取抑制

  • 组胺能 H1 和 H2 受体的竞争性拮抗作用。

三环类抗抑郁药物过量具有致命性，其原因是多个系统通过不同的作用机制中毒，导致心律失常、低血压和癫痫发作。作为毒蕈碱拮抗剂，三环类抗抑郁药会导致心动过速。在心肌内，三环类抗抑郁药作为快钠通道阻断剂，导致 AV 传导延迟、心电图显示 QRS 波变宽、QT 延长以及心律失常的风险。

三环类抗抑郁药通过其强效 α-1 受体拮抗作用可降低外周血管阻力，产生严重并往往难治的低血压。钠流入心肌细胞受阻导致的心肌收缩能力降低会造成低血压和心输出量降低。癫痫发作所致的酸中毒可使心脏毒性加重。在伴发宽 QRS 波心动过速时，心血管衰竭会在没有支持性治疗措施时迅速发生。难治性低血压是三环类抗抑郁药物过量导致住院死亡的主要原因。

在中枢神经系统 (CNS) 中，三环类抗抑郁药物过量将导致谵妄、嗜睡、癫痫发作和昏迷。精神状态改变最有可能是抗毒蕈碱效应导致的。多种因素可导致癫痫发作。与在心肌中的情况相同，在 CNS 中，三环类抗抑郁药起快钠通道阻断剂的作用。癫痫发作的另一原因是 γ-氨基丁酸 (GABA) 受体的直接拮抗作用。

分类

三环类抗抑郁药代际

与第一代三环类抗抑郁药相比，第二代三环类抗抑郁药更具选择性地抑制 5-羟色胺和多巴胺的突触前再摄取。

第一代三环类抗抑郁药是叔胺类药物，包括：

  • 阿米替林

  • 氯米帕明

  • 多塞平

  • 度硫平

  • 丙咪嗪

  • 曲米帕明。

第二代三环类抗抑郁药是仲胺类药物，包括：

  • 地昔帕明

  • 去甲替林

  • 普罗替林。

四环类抗抑郁药为四环结构，包括：

  • 阿莫沙平

  • 马普替林。

阿米替林和度硫平在用药过量时毒性尤其明显，并且度硫平与癫痫发作和心律失常风险的增加具有相关性。[2][3]

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