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病因学

周围神经、背根神经节、脊髓后根、脊髓及大脑任一水平的病变均可出现感觉异常。以周围神经病变最为常见。病因可以是遗传性或获得性的。基础疾病可能是遗传性或后天获得的。理解不同疾病导致的感觉异常的模式必须了解躯体感觉传导通路的解剖结构。

神经压迫或损伤

局灶性神经卡压综合征若累及感觉神经纤维，可在受累的周围神经分布区造成感觉异常。通常首先出现感觉症状，随后受累神经分布区中出现运动无力。症状通常呈压迫或卡压部位远端神经的分布模式。常见的卡压性神经病变包括：

  • 腕部的正中神经病（腕管综合征）

  • 肘部尺神经病变（肘管综合征）

  • 膝关节腓神经病变

  • 股外侧皮神经病（感觉异常性股痛）

  • 神经进入脑桥部位微血管压迫导致的三叉神经病变或神经痛

更罕见的卡压性神经病变包括踝关节胫神经病（踝管综合征）和上背部单侧特定皮区 (T2-T6) 脊神经背侧支的皮肤感觉性神经病（感觉异常性背痛）。

血管性[1][2] 或肿块[3][4][5] 病变可能导致外周神经压迫或卡压而出现感觉异常。

累及臂丛或腰骶丛的神经卡压综合征可由神经丛创伤性损伤或血管异常（例如血管瘤）造成，[6] 或者由转移性肿瘤或淋巴瘤对神经丛的直接侵袭引起。

累及脊神经根的卡压综合征可分为颈、胸和腰骶神经根病，可能由颈椎病、狭窄、椎间盘突出或肿块压迫引起。[7][8][9] 脊髓压迫综合征可由脊髓创伤所致，例如椎骨压缩性骨折、椎间盘突出、原发性或转移性脊柱肿瘤、[10] 血管畸形、[8] 或感染。

神经脱髓鞘和/或轴索变性

多发性硬化

  • 是一种中枢神经系统 (CNS) 复发缓解型局灶性炎症性疾病，在临床上被定义为在时间和空间上至少 2 次或以上的神经系统功能障碍发作。病变可能累及大脑、脊髓或视神经。脊髓、脑干或躯体感觉皮质中影响躯体感觉传导通路的病变可能引起感觉异常。罕见情况下，患者可能出现下颌麻木综合征，这是多发性硬化的早期变现，且存在单侧下颏感觉异常。[11]

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD 或 Devic 病）

  • 自身抗体 (NMO-IgG) 破坏中枢神经系统中星形胶质细胞表面的关键离子通道，最终导致视神经（视力丧失）和脊髓功能障碍（感觉异常、乏力以及肠道和膀胱功能障碍）。

急性播散性脑脊髓炎

  • 是一种急性单相炎症性CNS疾病，病理上类似于多发性硬化，它出现脑炎并伴有全身症状。常由前驱感染或疫苗接种引发。

急性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病 (AIDP)

  • 格林-巴利综合征最常见的变异型。是一种脱髓鞘性多神经病变，以免疫介导的感觉和运动神经纤维髓鞘或施旺细胞受累为主要特征。典型的临床表现为进行性对称性肌无力，下肢先于上肢受累，近端先于远端，伴有手足感觉异常。

慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病 (chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy, CIDP)

  • 一种获得性、脱髓鞘性周围神经病，可能与自身免疫有关。病程通常是慢性进展型（病程长达 8 周或以上）或复发缓解型。临床表型包括近端和远端对称性无力、远端感觉缺失和反射消失。

慢性炎症性脱髓鞘性感觉性多发性神经根病

  • 一种获得性脱髓鞘性疾病，主要累及后根的大的有髓神经纤维。表现为共济失调步态、大纤维感觉缺失和感觉异常。

抗髓鞘相关糖蛋白 (myelin-associated glycoproteins, MAG) 周围神经病变

  • 罕见的慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病 (chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy, CIDP) 样疾病主要累及中年男性，其中针对抗髓磷脂相关糖蛋白 (Antimyelin-associated Glycoprotein, MAG) 的自身抗体可引起感觉异常（手和脚）、震颤和共济失调。

远端对称性多神经病变

  • 长度依赖性或远端为主的周围神经病变呈对称分布，且可能累及单纯性感觉神经或混合性感觉和运动神经。它可能主要仅累及较小的无髓感觉神经纤维，但更常见累及大小感觉和运动神经纤维。它也可能由多种获得性原因引起，包括感染性、炎症性、毒性、内分泌性、代谢性和营养障碍性疾病。它是周围神经病最常见的临床表现，感觉运动症状和体征呈典型的“手套样和袜套样”分布。它可能由髓鞘脱失、轴索变性或累及周围神经的这两种病变同时出现而引起。[12][13]

内分泌或代谢性疾病

糖尿病

  • 高血糖引发累及周围神经纤维和许旺细胞的神经损伤过程。病理生理学较为复杂，包括氧化和亚硝化应激、氧化还原作用失衡、内皮功能紊乱、前列腺素代谢紊乱以及神经干和神经节直接缺氧和缺血。这些变化影响线粒体功能和神经营养支持。持续高血糖症对周围神经纤维造成进行性损伤和丢失，导致感觉功能受损。

高甘油三酯血症

  • 高甘油三酯水平与以感觉轴索型为主的长度依赖性多发神经病变相关，通常出现足部烧灼样感觉异常。具体病因不明。

尿毒症

  • 代谢异常以及在肾功能恶化的情况下出现的水、电解质和激素水平失衡的一种临床综合征。由于血液中有毒物质蓄积，患者可出现由此导致的全身性周围神经病变，也可出现局灶性神经卡压综合征，例如腕管综合征或正中神经病。也可能出现尿毒症脑病。

低钙血症

  • 钙在神经功能中发挥重要的作用，低钙血症引起一系列神经系统体征和症状，包括累及手指、脚趾和外周部位的感觉异常。

甲状腺功能减退

  • 引起周围神经病伴感觉异常，但机制尚不清楚。甲状腺功能减退症还可能引起特异性神经卡压病，以正中神经病变最为常见。

营养不良

维生素 B12 缺乏症[14][15]

  • 维生素 B12 对于 S-腺苷甲硫氨酸（被认为对神经功能非常重要）的生成至关重要。它也是必不可少的造血辅因子。维生素 B12 缺乏症通常表现为大细胞性贫血，伴有或不伴有感觉异常，但在某些病例中感觉异常可能是唯一特征。

  • 脊髓亚急性联合变性是一种维生素 B12 缺乏的严重并发症。

维生素 B6 缺乏或过量[15]

  • 维生素 B6 是氨基酸和糖原代谢的重要辅因子。神经系统症状非常广泛，包括远端肢体麻木、感觉异常和无力，伴振动和本体感觉受损以及感觉性共济失调。其他体征包括脂溢性皮炎、萎缩性舌炎伴溃疡以及角唇干裂。

维生素 B1 缺乏症[15]

  • 维生素B1是一种重要的碳水化合物代谢辅因子。其缺乏会引起静息时心动过速、无力和深反射减弱。一些患者会出现周围神经病变。患者也可能出现相关的心脏异常和声带麻痹。

维生素 E 缺乏症[15]

  • 维生素 E 是一种重要的脂溶性抗氧化营养素。维生素 E 缺乏可引起神经系统损伤。周围神经病是晚期临床表现，更早期可见脊髓小脑共济失调和视觉改变。

铜缺乏症[16]

  • 铜缺乏引起贫血和神经变性，表现为进展性痉挛、共济失调和周围感觉性神经病。原因包括全肠外营养铜缺乏、胃旁路手术和锌中毒。

药物或毒素暴露

酒精

  • 长期高剂量酒精摄入引起周围多神经病变，但病因尚不清楚。神经病变部分与酒精的直接毒性作用相关，部分由相关的维生素和矿物质缺乏引起。感觉症状为主，但也会出现运动、本体感觉和自主神经系统的表现。

  • 多神经病变也被称为逆死性神经病。症状从远端开始。最初，患者出现脚底麻木，然后是脚和腿感觉异常，特别是在晚上。感觉异常向近端缓慢进展，并产生疼痛（被形容为灼烧感或刺痛感）。一旦症状超过踝关节水平，通常出现手指和手部感觉异常。运动体征包括肌无力和肌肉萎缩。

  • 患者也可能出现本体感觉丧失（出现与小脑疾病无关的步态异常），在罕见情况下会出现自主神经功能障碍。

药源性毛囊炎

  • 周围神经病变的常见病因包括化疗药物（顺铂、长春新碱、阿糖胞苷、沙立度胺、紫杉醇）、抗生素（甲硝唑、呋喃妥因）、抗逆转录病毒药物（齐多夫定、司他夫定、拉米夫定）[17] 和抗癫痫药物（苯妥英）。感觉异常是最常报告的托吡酯的药物不良反应之一，该药用于治疗多种神经精神疾病，包括酒精依赖、特发性震颤、进食障碍、神经性贪食、偏头痛和癫痫。[18]

重金属

  • 铅、砷、汞和铊可导致周围感觉多神经病变。毒性可能由大量职业性、环境性或娱乐性重金属暴露引起。可卡因、海洛因和草药制品污染也可能引起铊暴露。人们对来自受污染鱼类汞暴露的担忧日益增加。[19]

己烷

  • 来源于吸食胶质行为或工业暴露的己烷可产生神经毒性，这可归因于母化合物产生的 2,5-己二酮引发神经毒性。患者出现的逆死性神经病变，与酒精产生的类似。

神经毒素类摄入

  • 雪卡毒素是一种礁岩鱼类中发现的无臭无味的毒素，最常见于梭鱼、石斑鱼、红鲷鱼、鳗鱼、琥珀鱼、海鲈鱼以及马加鱼。烹饪不能破坏这种毒素。食用含有雪卡毒素的鱼类可导致中毒。症状发生于摄入后 6 至 8 小时，包括感觉异常、腹痛、恶心、呕吐、腹泻、头晕和眩晕。

  • 石房蛤毒素是一种最强效的天然毒素，由某些海洋鞭毛藻类和蓝藻产生并在贝类中蓄积。该毒素作用于电压门控钠通道并阻断神经传导。摄入被污染的贝类会产生麻痹性贝类中毒。症状发生于摄入后 30 分钟内，包括嘴唇、舌头和牙龈感觉异常，并快速进展至四肢。也可能出现头痛、共济失调以及运动和颅神经异常。

辐射 (Radiation)

  • 如果神经暴露于外放射区，可能出现放射后引起的臂丛神经病或腰骶神经丛病变。症状可能出现于最初辐射暴露后数年。此外，辐射对骨盆的晚期影响可能包括马尾综合征或腰骶多神经根病变。[20]

大血管疾病

脑卒中或短暂性脑缺血发作

  • 躯体感觉皮质缺血性或出血性卒中可能导致面部或四肢感觉异常或感觉丧失。如果卒中累及脑干，患者还可能出现无力症状，因为脑干中运动和感觉传导通路非常接近。有报道孤立的胼胝体压部梗死可出现半身感觉异常，并为其唯一的临床表现。[21]

偏头痛

  • 部分偏头痛性头痛与包括局灶性或单侧神经系统症状的先兆相关。这些症状可能包括面部或四肢感觉异常，可作为头痛症状的一部分，[22] 或是药物治疗的并发症（例如用于治疗偏头痛的含麦角衍生物的药物）。[23]

外周血管疾病

  • 感觉异常是肢体局部缺血的典型体征，伴有疼痛、苍白、畏寒、无脉和麻痹。感觉异常通常呈手套和袜套样分布。

其他脑血管疾病

  • 单侧感觉异常可能罕见于脑和脊髓的其他血管性病变，包括海绵状血管畸形[8] 和血管内淋巴瘤。[24] 海绵状血管畸形最常见于大脑，但在罕见情况下，也可能累及颅外区域，如脊髓，导致四肢感觉异常。[8] 血管内大 B 细胞淋巴瘤是一种罕见的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤，75% 至 85% 的患者表现为 CNS 受累。神经系统症状包括感觉和运动性神经病、感觉异常、肌无力、轻偏瘫、脑膜神经根炎、构音障碍、失语、癫痫发作、短暂性视力丧失、眩晕和认知功能受损。[24]

感染

HIV

  • HIV 引发周围神经病，部分可能是由背根神经节直接感染造成，部分可能是由局部入侵的巨噬细胞分泌的神经毒性细胞因子造成。神经病变也可能由相关感染引起。 CMV 可导致免疫抑制患者发生多发性神经根病，特别是 AIDS 患者。

人类 T 淋巴细胞白血病病毒 (HTLV)

  • HTLV 是一种逆转录病毒，可引起进行性脊髓病（热带痉挛性下肢轻瘫），导致腿部无力、背痛、感觉异常以及肠道和膀胱功能障碍。它也被认为是感觉多神经病变的一种病因。

麻风

  • 麻风分支杆菌引起的慢性感染性疾病可累及皮肤和周围神经，出现特征性皮损，伴感觉和/或运动障碍。

莱姆病（伯氏疏螺旋体）

  • 莱姆病是由蜱传播给人的伯氏疏螺旋体属螺旋体引起的人畜共患病。神经根病是该疾病的并发症。周围神经病是中枢神经系统受累的晚期并发症。

带状疱疹感染（带状疱疹）

  • 一种通过局部淋巴结播散至肝脏、脾脏和网状内皮系统内其他细胞的病毒感染。感染从网状内皮系统传播至皮肤和黏膜时，即会出现症状。初始症状为疼痛和感觉异常。受累皮区出现特征性皮疹后不久即出现这些症状。

单纯疱疹病毒感染

  • 导致口腔、生殖器和眼部溃疡。患者报告局部感觉异常，这是溃疡发作前的前驱症状的一部分。感觉异常可能是部分患者的唯一症状。

神经梅毒

  • 梅毒螺旋体导致的性传播疾病。梅毒分为一期（局部性）、二期（播散性）和三期梅毒（终末器官并发症，包括神经梅毒）。神经梅毒可引起通常累及下肢的多神经根病变。它也可引起脊髓背侧柱损伤，导致脊髓痨综合征。脊髓痨的主要特点包括阿罗瞳孔、共济失调、腱反射消失以及本体感觉、振动觉和位置觉丧失。

心因性疾病

惊恐发作伴过度通气

  • 患者可出现焦虑、惊恐症状或过度换气相关的口周和肢体远端感觉异常。是感觉异常极为常见原因。

转换和躯体化疾病

  • 由潜在的精神疾病造成。感觉异常的分布可能是局灶性、偏侧面或半身性，但与潜在的感觉传导通路的病理损害或异常不相关。

血管炎或炎症性疾病

血管炎性疾病可能引发多发性单神经炎（特定周围神经分布区进行性运动和感觉功能障碍）或多神经病变。血管炎性神经病通常非常疼痛。[25] 免疫介导的自身抗体的直接作用或单克隆蛋白沉积也可导致周围感觉神经病变。在某些病例中，这些病因混合存在。包括：

  • 与结缔组织病相关的血管炎，例如系统性红斑狼疮 (systemic lupus erythematosus, SLE) 和类风湿性关节炎。SLE 与远端对称性感觉神经病变相关，伴进行性远端下肢感觉异常，可能进展至累及运动神经纤维。[26]

  • 结节性多动脉炎，一种仅累及中等大小血管的血管炎疾病。相关异常包括关节炎、紫癜或其他皮肤表现、腹部器官缺血引起的腹痛以及肾衰竭[27]

  • 变应性肉芽肿性血管炎（Churg-Strauss 综合征）是一种累及中小血管的血管炎性疾病。相关异常包括哮喘、嗜酸粒细胞增多以及胸部 X 线检查示异常浸润。[25][28][29][30]

  • 肉芽肿性多血管炎（之前被称为韦格纳肉芽肿）是一种累及中小血管伴鼻腔、肺脏和肾脏病变的血管炎[31][32][33]

  • 显微镜下多血管炎是一种累及小血管的血管炎性疾病。相关异常包括可触及的紫癜或其他皮肤表现、肺部啰音、高血压、心力衰竭以及肾衰竭

  • 干燥综合征可能与小的或大的感觉神经纤维损伤有关。小神经纤维损伤引发灼烧样感觉异常，而大神经纤维损伤引发共济失调或步态失衡。颅神经病变和自主神经病变也可能发生[34][35][36]

  • 结节病（神经系统结节病）可导致周围神经损伤，但最常见的临床表现为面瘫

  • 由于周围神经中的蛋白沉积和炎症，生成单克隆蛋白的疾病会导致神经病变。这些疾病包括华氏巨球蛋白血症、意义不确定的单克隆丙种球蛋白病、多发性骨髓瘤、冷球蛋白血症和淀粉样变性

  • 神经白塞病很少情况下也可出现导致感觉异常和四肢无力的脊髓炎症性病变[37]

  • Wartenberg 迁移性感觉神经炎是一种限制性、免疫介导的、仅累及感觉神经的单神经炎。表现为分布于一个或多个皮神经或感觉神经（最常见于周围肢体神经，也可见于三叉神经和躯干分支）的痛性感觉异常（先后或同时）突然发作。感觉异常之前同一区域可能出现疼痛感觉（刺痛、烧灼痛、麻刺感），且伸展受累神经（例如下跪）可能诱发症状。[38][39]

遗传性疾病

周围感觉神经病的遗传性病因可能包括累及神经纤维结构的基因突变，导致周围神经病或神经丛病变。以下是最常见的原因。

  • 进行性神经性腓骨肌萎缩症（遗传性运动和感觉性神经病）：由影响髓鞘（引起脱髓鞘）或轴突形成（引起轴突神经病变）的突变造成。可能为常染色体显性或隐性遗传，取决于疾病类型。主要症状是运动无力，但也可能出现感觉异常等感觉症状。

  • 遗传性感觉和自主神经病变：这是一组引起自主神经功能障碍和痛觉缺失的遗传性疾病。可能是常染色体显性或隐性遗传，取决于疾病类型。患者可能出现四肢无痛性损伤（由于感觉缺失）或四肢灼烧样感觉异常。

  • 遗传性神经病伴易感压力性麻痹：因染色体 17（包括 PMP-22 基因）上某一区域缺失导致的常染色体显性遗传疾病。患者出现神经卡压的复发和缓解症状。该综合征可能累及单个或多个压迫性神经病变或臂丛神经病，取决于受累的周围神经。

先天性代谢问题引起下游代谢缺陷以及上游中间代谢产物在细胞质中积聚，进而导致细胞损伤。轴突损伤或脱髓鞘作用均可导致周围神经病。脱髓鞘通常由许旺细胞损伤引起，但也可能由髓磷脂合成缺陷引起。

  • 成人葡聚糖多聚体病是一种糖原分支酶缺乏症。这种缺乏症导致神经纤维内葡聚糖多聚体的形成。这些多聚体具有毒性，可导致神经损伤。这种疾病发生于中老年，伴下肢感觉异常或感觉缺失、进行性上、下运动神经元功能障碍、括约肌功能障碍（失禁）和痴呆。[40] 它由 GBE1 基因中的多个突变引起。[40][41]

  • 丹吉尔病 (Tangier's disease) 由 HDL 生成不足引起，导致胆固醇酯类和细胞毒性物质在各种组织（包括周围神经施旺细胞）中沉积。由于感觉-运动周围神经病，患者出现感觉异常和运动无力。扁桃体呈橘黄色是该病的特征。一些患者在幼年时期出现累及下肢的症状，而另一些患者在后来出现累及上肢的症状。[42][43]

  • 雷弗素姆病是一种导致植烷酸贮积的过氧化物酶体病。它一般于青年起病，伴色素性视网膜炎、多发性周围神经病和小脑性共济失调。

  • 法布里病（α-半乳糖苷酶缺乏引起）是一种常见于年轻（通常 <10 岁）男性患者的伴 X 染色体隐性遗传糖脂贮积疾病。涉及的基因位于 X 染色体的长臂，介于 Xq21.33 和 Xq22 之间。相关的全身性疾病包括慢性肾功能不全、早期心脏或脑血管疾病和角膜浑浊。女性携带者可能有较轻微的症状，在以后的生活中发作。周围神经病影响细小的无髓神经纤维，因此灼烧样感觉异常是主要症状，发生于手、足和下肢远端。患者也可能报告出汗减少。患者还可能有血管角质瘤，并因斑疹出现特征性的皮肤发黑，呈“泳衣”状分布。[44]

  • 克拉伯病 (Krabbe 病) 或球形细胞性脑白质营养不良是一种半乳糖脑苷脂酶缺乏引起的常染色体隐性遗传性疾病。可导致中枢神经系统和周围神经中髓鞘形成减少。该疾病存在婴儿期、青少年期和成人期发作这三个类型。婴儿期发作最为严重且致命。由于感觉运动神经病，患者出现灼烧样感觉异常和肌无力。一些患者还可能因中枢神经系统脱髓鞘而出现认知障碍或上运动神经元病变体征。[45][46]

  • Friedreich 共济失调由 frataxin 基因中三核苷酸重复序列扩增引起，表现为进行性肢体共济失调、轴索型感觉神经病伴锥体束征（肌无力和巴氏征阳性）、腱反射消失和心肌病。临床症状出现于儿童期或年轻成年期。

  • 肾上腺脊髓神经病是一种 X 连锁隐性遗传病，可导致极长链脂肪酸的异常蓄积。它主要发生于年轻成年男性，但女性携带者也可能发生神经系统受累，主要表现为痉挛性截瘫、肾上腺功能不全以及偶见周围神经病变和脊髓病。[47][48]

  • 脊髓小脑性共济失调综合征是一组常染色体显性遗传性神经退行性疾病。除共济失调和其他特征（如锥体和锥体外系功能障碍）以外，一些亚型还与感觉神经病变相关（1 至 4、8、18、23、24、15、27 型）。

  • 尼曼皮克病或酸性鞘磷酯酶缺乏症可引发周围神经病和视网膜异常。[49] 但是，由于大多数患者寿命缩短且寿命长度不足以出现这些症状，因此这一表现罕见。

  • 亚急性坏死性脑脊髓病（Leigh 综合征）是一种严重的婴儿期神经退行性疾病，除精神运动发育迟缓、癫痫发作、眼肌麻痹、共济失调、肌张力障碍和呕吐外，还可能包括周围神经病。[50][51] 这种疾病在婴儿期或幼儿期通常是致命的。

  • 无 β 脂蛋白血症或 Bassen-Kornzweig 综合征是一种常染色体隐性遗传性脂蛋白代谢不足性疾病，除其他神经系统特点（例如精神发育迟滞、视网膜色素变性和共济失调）外，还可能在幼年时期出现感觉神经病变。[52]

其他病因

部分性癫痫

  • 累及躯体感觉皮质的部分性发作可能导致刻板性偏侧面或半身感觉症状，如感觉异常。

副肿瘤性感觉神经病变

  • 许多癌症可导致周围神经病。原因通常与肿瘤引起的神经卡压、治疗副作用、营养缺乏或代谢紊乱相关。但是，一些患者在缺乏这些原因的情况下出现副肿瘤性周围神经病，这与各种抗神经元抗体（包括抗 Hu 和抗 CRMP-5）相关。神经病变可能在癌症诊断前许多年出现，且是隐匿性恶性肿瘤的唯一临床表现。尚不清楚确切机制，但现在认为其与抗神经元抗体对肿瘤抗原的交叉反应相关。

下颏麻木综合征

  • 单侧感觉异常或下颏麻木可能表现为隐匿恶性肿瘤的初始临床表现，应务必彻底调查根本原因。[11][53] 它也可能是多发性硬化的初始临床表现。亦可能由牙科或口腔手术引起。

减肥手术后周围神经病

  • 现已发现，与其他类型的腹部手术相比，减重手术后患者更常发生以感觉为主的远端多神经病变。[54] 围手术期相关的营养不良似乎是发生以感觉为主的远端多发性神经病最显著的危险因素。[54] 体重迅速大量下降最有可能导致数种营养缺乏症，随后引起多发性神经病。

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