BMJ Best Practice

病因学

共济失调可能由一系列条件引发。 共济失调病因可在广义上被分类为获得性与遗传性。

获得性病因较为广泛。在许多具有获得性病因的患者中，共济失调可能是一种主要临床发现，或者因其他体征而显得不明显。许多获得性病变可通过影像学检查轻松加以识别。但是，影像学检查可能仅显示小脑萎缩，此为非特异性发现，仍需进行进一步的诊断性检查。

对于遗传性共济失调，可根据其遗传模式进行分类，如常染色体显性、常染色体隐性或伴 X 染色体遗传性共济失调。在许多常见被确定的遗传性共济失调病例中，临床表现主要为小脑体征。但是许多遗传性代谢异常（尤其是儿童群体中）以共济失调作为主要或次要特征。Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) 总体而言，遗传性共济失调导致小脑及其相关结构的萎缩，这些情况可被影像学检查发现。

获得性原因

中毒

  • 酒精性小脑退行可能是获得性共济失调的最常见形式。 它主要导致中线（小脑蚓体）小脑退行，这会在不存在严重上肢、语音或动眼神经问题的情况下引发明显的步态性共济失调，尽管所有这些情况可见于同样的人中。

  • 许多药物治疗可导致共济失调，包括抗惊厥药物（如苯妥英、卡马西平、奥卡西平、氨己烯酸、加巴喷丁和苯巴比妥，以及一些新药）。[5] 化疗（特别是氟尿嘧啶和阿糖胞苷）以及鞘内注射甲氨蝶呤、丙卡巴肼、埃坡霉素、长春新碱和卡培他滨均可引起共济失调。其他药物包括锂、胺碘酮、环孢素和铋盐。氯胺酮可能引起急性共济失调。[6]

  • 汞中毒与甲苯暴露已经被报告会引发共济失调。

血管性与缺氧性

  • 急性共济失调可引发自小脑或小脑连接通路中缺血性与出血性脑卒中。

  • 更呈亚急性发作的共济失调可能伴随于小脑血管畸形（如：von Hippel-Lindau 病综合征）。

  • 稳定共济失调综合症可能是严重组织缺氧或中暑、以及既往缺血性或出血性脑卒中恢复后的后遗症。

感染性/感染后

  • 病毒性或细菌性脑膜脑炎，包括水痘带状疱疹病毒、EB 病毒，莱姆疏螺旋体病、单核细胞增生李斯特菌、结核分枝杆菌、肺炎链球菌或脑膜炎奈瑟球菌感染，均可引起急性共济失调。

  • 急性共济失调可能发生在病毒感染（如，水痘、EB 病毒感染）的情况下或发生在免疫接种之后（即，儿童期急性小脑炎和急性小脑性共济失调）。[7][8] 弥漫性脑脊髓炎可能影响小脑，该病被认为是由既往感染诱发的自体免疫问题。

  • 共济失调急性发作伴头痛可由小脑脓肿引发，而小脑脓肿可能是中耳感染的一种并发症。

  • 已有研究发现HIV感染与一种进行性共济失调有关，该病会在数月内使人衰弱；许多HIV痴呆案例在开始时可表现出共济失调。[9][10]

  • 朊病毒蛋白疾病可有显著的共济失调表现。 尽管存在一种Greutzfeldt-Jakobb疾病（CJD）共济失调型变体，但是共济失调表征更经常伴家族性朊病毒并（Gerstmann-Straussler综合征）出现，同时伴有受污染肉类相关的变体CJD出现。[11]

  • Whipple病可能伴发共济失调作为其神经合并症。[12]

瘤性/压迫性

  • 与共济失调有关的肿瘤包括成神经管细胞瘤、星型细胞瘤、室管膜细胞瘤、血管母细胞瘤、脑膜瘤与小脑脑桥角角神经鞘瘤。

  • 后颅窝原发性肿瘤在儿童中更常见。 小脑神经胶质瘤与室管膜细胞瘤在颅内压升高迹象之外表现出共济失调。 儿童脑桥神经胶质瘤通常表征为多重颅神经麻痹伴共济失调与其他迹象。

  • 在成人中，小脑及其临近部位（如后颅窝脑膜瘤）转移性与原发性肿瘤以及脑膜癌扩散会有共济失调表征。

  • 小脑压迫的非瘤性病因包括颅椎连接处的骨骼异常，如头盖骨底部内陷与Arnold-Chiari畸形。

自身免疫性

  • 当多发性硬化症病变发生在小脑或脑干部位，则共济失调会是该病的一个特征。 经常可以发现与其他结构（如，视神经、脊髓与大脑半球）相关的迹象。

  • 副癌性小脑变性通常与潜在内脏癌症（如，肺、卵巢或乳房）诱发的免疫功能障碍有关。 在大多数这些案例中，共济失调先于癌症诊断，这需要仔细的评估才能发现。

  • 斜视眼阵挛-肌阵挛-共济失调 (opsoclonus-myoclonus-ataxia, OMA) 是一种以共济失调、不自主多向眼球运动与肌肉抽搐为特征的综合征。在儿童中，OMA 可能由潜在的成神经细胞瘤引发。在成人中，OMA 与副肿瘤性、感染性（如，西尼罗河病毒）或感染后病因有关。

  • 已提出孤立性共济失调的一项免疫基础，涉及抗麦醇溶蛋白抗体（乳糜泻）与抗谷氨酸脱羧酶抗体。[13][14]

  • 一种急性神经病为吉兰-巴雷综合征的 Miller-Fisher 变异型，该病引起的共济失调、眼肌麻痹与反射消失在数日内即得以进展。相似的临床现象可由脑干脑炎引发（Bickerstaff 脑炎）。

内分泌

  • 甲状腺功能减退与甲状旁腺功能减退可能伴共济失调存在。

营养因素

  • 维生素B1与维生素B12缺乏可能导致共济失调，前者产生自小脑蚓体病变，后者产生自后柱功能功能障碍。

  • 在有酒精依赖与其他重度营养不良既往史患者中，维生素 B1 缺乏相关的共济失调，通常是 Wernicke-Korsakoff 综合征的一部分。

  • 发生在脂肪吸收不良或特定遗传性综合征的重度维生素E缺乏可能会引发共济失调。[15]

感觉性神经病

  • 主要影响周围神经大髓鞘纤维的单纯感觉神经病会引发感觉性共济失调，原因在于丧失本体感觉。[16]

  • 这些患者表现出步态和肢体不协调，不涉及眼球运动或延髓协同。步态问题可能类似于小脑性共济失调者。

  • 病因包括副癌性神经病、特定毒素（如，铂族药物、大剂量维生素B6）、Sjogren综合征与单克隆丙种球蛋白病相关性神经病。 一些案例为特发性。

遗传性病因

遗传性共济失调通常病程缓慢，以数年为计。 常染色体隐性、常染色体显性与伴X染色体基因缺陷及线粒体基因缺陷可引发作为主要临床症状的共济失调。 其他方面的许多主要发病机理已经被提出，包括氧化应激、呼吸链功能问题、细胞支架异常、DNA修复异常、伴侣蛋白质功能障碍、蛋白质错误折叠与聚集、以及通道功能障碍。[4][17][18][19]

只要有一个等位基因突变，且从上一代传至下一代，就会出现常染色体显性共济失调，患者后代的患病风险为 50%。按照惯例，进展性常染色体显性共济失调被标记为脊髓小脑共济失调，其后用一个数字表示特定的基因位置。此外，存在具有发作性症状的常染色体显性共济失调（发作性共济失调）。

伴 X 染色体共济失调主要影响男性，但通过女性进行遗传。一种不同寻常的伴 X 染色体共济失调名为脆性 X 相关震颤-共济失调综合征。

线粒体DNA突变（散发性或母系遗传性）会导致共济失调。

遗传性病因：常染色体隐性

Friedreich 共济失调

  • 最常见的常染色体隐性共济失调也是在5至20岁群体中最常见的遗传性共济失调。

  • 基因突变是位于 9 号染色体共济蛋白基因第一内含子的三核苷酸重复。该突变局限于印欧人群。[17]

  • 发病机理可能涉及共济蛋白缺陷，该蛋白的功能在于线粒体内铁处理。

  • 与可变的临床表型有关。 临床特征包括共济失调、周围性神经病、皮质脊髓束体征、脊柱后侧凸、糖尿病、听力受损和不安腿综合征。[20]

  • 肥厚性心肌病是一项主要特征；因此，应使用ECG与超声波心动图对所有Friedreich共济失调患者进行心肌病的筛查。[21] 在典型群体中，死亡通常发生在40岁之前，但变异型患者可能有较长寿命，尤其是当心肌病不存在的情况。

毛细血管扩张症

  • 5岁以内最常见的遗传性共济失调病因。

  • 产生自11号染色体ATM基因的点突变、插入与缺失。ATM基因产物涉及双链DNA断裂修复。[22][23]

  • 临床特征包括共济失调、眼皮肤毛细管扩张与免疫缺陷伴复发性窦肺感染。

  • 儿童有较高辐射敏感性，并在儿童期过程中产生恶性肿瘤（通常为淋巴网状内皮细胞瘤）。

  • 存活至成人期的个体还有较高的实质性肿瘤风险。

  • 甲胎蛋白水平高。

共济失调伴动眼神经失用症1（AOA1）

  • 常染色体隐性共济失调的一种罕见形式。

  • 诱发突变包括aprataxin基因，可能涉及单链DNA破裂修复中。[22][24]

  • 临床特征包括共济失调、周围性神经病与动眼神经失用症。

  • 患者呈现低蛋白血症与高胆固醇血症。

共济失调伴动眼神经失用症2（AOA2）

  • 一些区域（如，葡萄牙）中常染色体隐性共济失调的第二常见形式，且是日本的最常见形式。

  • 突变包括senataxin基因，在此与单链DNA破裂修复及RNA加工有关。[22][25][26]

  • 临床特征与AOA1所示特征相似。

共济失调伴维生素E缺乏（AVED）

  • 已经描述许多来自地中海地区边缘及一个孤立日本属岛屿的病例，但其他地方亦可见该病病例。

  • 共济失调产生自维生素E缺陷。

  • 潜在突变包括α-生育酚转移基因，一种涉及将维生素E包裹入极低密度脂蛋白的肝蛋白。[22]

无β脂蛋白血症

  • 该病中的共济失调也产生自维生素E缺乏，并与AVED中的情况类似。

  • 存在脂肪吸收缺陷，这一缺陷与编码微粒体甘油三酸酯转移蛋白的基因中的突变有关。[22]

  • 临床特征包括共济失调、棘红细胞增多症及视网膜变性。[27]

常染色体隐性遗传性痉挛性共济失调 Charlevoix-Saguenay 型

  • 儿童期共济失调的最初描述见于加拿大魁北克省Charlevoix-Saguenay的案例集群中。

  • 基因SACSIN编码可能的伴护相关的蛋白，临床发现该基因的突变。[22]

因POLG1突变产生的共济失调

  • 也已被命名为线粒体隐性共济失调综合征（MIRAS）。

  • POLG1是一种参与线粒体DNA合成的核基因编码聚合酶。[22]

  • 临床特征包括眼肌麻痹与肌肉无力、吞咽困难及共济失调。

SCYL1 突变导致的共济失调

  • 表现为进展性步态共济失调伴小脑萎缩、周围神经病和童年反复发作的肝功能衰竭。[28]

婴儿发作性脊髓小脑性共济失调（IOSCA）

  • 根据来自芬兰的描述，本病罕见。

  • 研究描述说明C10orf2基因中存在突变体，该基因为线粒体蛋白Twinkle与其剪接变体Twinky编码。[22]

脊髓小脑性共济失调伴轴突神经病（SCAN1）

  • 由TDP1基因中的突变引发，该基因为酪胺酰-DNA磷酸二酯酶蛋白编码，该蛋白参与单链DNA破裂修复。[22]

  • 被认为罕见。

共济失调毛细血管扩张失调（ATLD）

  • 已有研究发现基因MRE11中的突变，这也是DNA双链破裂修复过程的一部分。[22]

  • 被认为罕见。

Marinesco-Sjogren综合征

  • 突变涉及基因SIL1，参与伴护功能。[22]

  • 临床特征包括共济失调、白内障、发展迟滞及身材矮小。

  • 被认为罕见。

共济失调伴肌肉CoQ10缺陷

  • 从遗传学角度看，共济失调与CoQ10缺陷患者为基因异源性。 在这些患者的一个亚群中，AOA1突变可被发现。[16]

隐性遗传性（或伴X染色体）代谢错误中的共济失调

  • 在一些临床辨识度高的代谢错误中，共济失调可作为主要或次要特征。 在诸如血氨过高综合征、氨基酸尿与丙酮酸盐/乳酸盐代谢疾病的案例中，共济失调可为间歇性。

  • 案例包括鸟氨酸转氨甲酰酶缺陷与丙酮酸脱氢酶缺陷。 其他疾病（如，脑腱性黄色瘤病与己糖胺酶缺陷）可能产生进行性共济失调。[16][22]

  • 其他可能产生共济失调的疾病包括Wilson病、Refsum病与肾上腺脊髓神经病。

其他共济失调

  • 目前对多种儿童共济失调的了解仍不完全。

  • 在一个群体中共济失调伴肌阵挛与半胱氨酸蛋白酶抑制剂B突变有关（Unverricht-Lundborg病）；其他可能引发这一组合疾病的情况包括线粒体DNA突变、蜡样脂褐质沉积症与唾液酸沉积症。

  • 与之相似的是，在一些共济失调儿童中发现与性腺机能减退的相关关系；在一些儿童中，病因可能为线粒体，但在其他儿童中这可能与其他遗传性障碍有关。

注意：因 IOSCA、SCAN1、ATLD、Marinesco-Sjogren 综合征及其他共济失调的罕见性，本专题将不再对其进行详细讨论。

C型Niemann-Pick病（NP-C）

  • 基因突变位于NPC1或NPC2基因。 这会引发胆固醇细胞内累积与鞘脂类代谢改变。 NPC1突变占绝大多数案例（95%）。[29]

  • 根据发病年龄的不同，表征存在差异。共济失调可能是婴儿晚期发病、青少年期发病与成人期发病类型的一种特征。它可能表现为辨距不良、轮替运动障碍、构音障碍或共济失调步态，并与小脑浦肯野细胞丧失有关。小脑性共济失调是成人期发病类型的一种常见表现。其他神经系统体征包括自发扫视眼球运动异常（经常为最早可见的神经系统体征）、肌阵挛或肌阵挛性震颤、肌张力障碍、癫痫发作、低肌肉张力、儿童发展迟滞与成人痴呆。全身性症状包括肝脾肿大与肝病。

  • 患者通常在过早死亡、尽管预期寿命存在差异。 大多数患者死亡时间为10至25岁之间；但，成年期发作的案例可存活至六十岁之后。[29]

遗传性病因：常染色体显性

脊髓小脑共济失调（SCA）均存在相似的临床特征，尽管在一些类型中迹象可能有较大差异。[4][22][18][30][31] 但是，没有某项特征可以将一种基因型与另一种基因型进行明确区分。许多常见的 SCA 与不稳定核苷酸重复序列扩增有关，其中 SCA 3（又名 Machado-Joseph 病）、SCA 2、SCA 6 与 SCA 1 在世界范围内最常见。[32] 许多病因为延展三核苷酸重复突变。 在这些重复延展疾病中，发病年龄提前很常见，（至少在一定程度上）这与重复延展增大、更易遗传给更年轻的下一代有关。

近期报道描述的 SCA 存在其他突变机制，如点突变、插入与缺失。关于这些 SCA 的临床经验更有限，而部分 SCA 的完整表型范围仍不明显。请注意，没有 SCA 9 或 SCA 24。此外，一些 SCA 的真实患病率可能高于目前认识到的患病率。由于 SCA 为常染色体显性遗传，因此在有进展性共济失调但无家族病史患者中，基因检测的作用仍不明确。有趣的是，一项研究在成人期发病且散发的患者中使用新一代外显子组测序技术，发现该测试具有高检测率，明确了 1/5 以上的诊断，并且提示了 1/3 以上患者的这一潜在诊断。该研究断定，临床外显子组测序在将来可考虑作为对所有表现出慢性进展性小脑性共济失调患者常规评估的一部分。[33]

此外，在一些家庭中，共济失调的发生具有周期性特征，间隔阶段正常或存在轻度遗留迹象（周期性共济失调）。[18]

脊髓小脑性共济失调1（SCA1）

  • 第一种被定位于染色体的常染色体显性共济失调，并可能是世界上第四常见的常染色体显性共济失调类型。

  • 临床特征包括共济失调及上运动神经元体征、扫视过度、周围神经病、构音障碍及成年早期发病。

  • 死因多为运动能力下降引起的并发症，如吸入性肺炎、营养不良与泌尿道感染。

  • 该突变是染色体 6p23 上共济失调蛋白 (ataxin) 1 基因 (ATXN1) 的 CAG 重复序列的不稳定扩增。

脊髓小脑性共济失调2（SCA2）

  • 表现与SCA1极为类似。

  • 较大的古巴建立者人群。

  • 该突变是共济失调蛋白 2 基因 ATXN2（染色体 12q）中不稳定的 CAG 重复扩增。

  • 可于婴儿期发病，表现为肌张力减退、精神发育迟滞和视网膜色素变性，也可于成年期发病，表现为共济失调、扫视缓慢、周围神经病和反射减退。[34][35]

脊髓小脑性共济失调3（SCA3或Machado-Joseph病[MJD]）

  • MJD 突变是由 MJD 1 基因编码的共济失调蛋白 3 ATXN3（染色体 14q）中的 CAG 重复序列扩增。

  • 较大的葡萄牙建立者群体。

  • 最常见的脊髓小脑性共济失调。

  • 临床特征包括共济失调及扫视缓慢、眼睑退缩、眼球震颤、认知障碍和锥体外系体征，例如肌张力障碍或震颤麻痹。

  • 可能存在上运动神经元迹象（痉挛状态、反射亢进与脚趾上翘）或下运动神经元迹象（自发性收缩与肌张力下降）。

脊髓小脑性共济失调4（SCA4）

  • SCA4有关临床经验有限，其被定位于染色体16q。

  • 日本的病例因puratrophin基因的基因座核苷酸多态性而与其他情况区别开，但其病理作用并不明确。

  • 感觉轴索神经病变和耳聋。

5 型脊髓小脑共济失调（SCA 5，或 Lincoln 共济失调）

  • 世界范围内记录的SCA5家族数量有限。确定SCA5位置位于染色体11q的原始家庭成员为亚伯拉罕·林肯（AbrahamLincoln）家族后代。

  • 预后相对优于 SCA 1、2 和 3；早期发病，但进展缓慢。

  • 研究发现β血影蛋白基因 SPTBN2 的点突变与插入突变导致了 SCA 5。

  • 表现为成年早期的单纯小脑综合征。

脊髓小脑性共济失调6（SCA6）

  • 该突变为染色体 19q 上神经元 P/Q 型钙通道基因 CACNA1A α-亚基的小 CAG 重复扩增。

  • 出现的年龄范围较广从成年早期至五十岁阶段，伴有缓慢进行性共济失调。

  • 临床特征包括水平与垂直眼球震颤。[36]

  • 同一基因的不同突变引发2型周期性共济失调与家族性偏瘫型偏头痛。 这三种障碍中存在一些临床症状的重叠。[37]

脊髓小脑性共济失调7（SCA7）

  • 共济失调蛋白 7 (ATXN7) 基因（染色体 3q）中高度不稳定的 CAG 扩增导致了该病。

  • 临床特征包括视网膜变性伴继发的视力丧失和共济失调；通常进展迅速。 儿童期发作与抽搐及肌阵挛有关。

脊髓小脑性共济失调8（SCA8）

  • 其中的异常是由三核苷酸重复突变伴双向表达（CTG*CAG）所形成的两个突变基因引发的。 基因ataxin在CAG方向上被编码，而ataxin8相反链基因表达非编码的CUG延展RNA。 两种产物均可能促成这一疾病状态。[38]

  • SCA8外显率极差，尤其是父系遗传时。 CTG重复可能在精子内缩短。[39]

  • 临床特征包括共济失调和更晚期疾病出现的反射亢进伴动眼神经功能障碍；进展缓慢。

脊髓小脑性共济失调10（SCA10）

  • 目前相关描述仅见于墨西哥及其他美国中部与南部血统家族中，并可能局限于美洲印第安血统的群体。

  • 诱发突变为染色体22q内ataxin10基因的5‘UTR中的不稳定五核苷酸（ATTCT）延展。

  • 基因的表达遍及脑部；患者存在小脑与皮质萎缩。

  • 共济失调和偶发癫痫发作。

脊髓小脑性共济失调11（SCA11）

  • 该病相关经验极其有限。

  • 研究发现该突变涉及TTBK2基因，该基因涉及tau蛋白质通道。 基因位为染色体15q。

  • 轻度共济失调。

脊髓小脑性共济失调12（SCA12）

  • 在世界大部分地区罕见，但有一些印度家庭的相关报告。

  • 突变为CAG延展，但该通道位于染色体5q的PPP2R2B基因的启动子区。

  • 缓慢进展的共济失调、痴呆、震颤麻痹、反射亢进和动作性震颤。

脊髓小脑性共济失调13（SCA13）

  • 染色体 19q 上钾通道基因 (KCNC3) 突变。

  • 身材矮小和轻度认知障碍。

脊髓小脑性共济失调14（SCA14）

  • 已有少数家庭的相关描述。 该突变涉及染色体 19q 上的 PRKCG 基因。

  • 轴性肌阵挛。

脊髓小脑性共济失调15/16（SCA15/16）

  • 在单纯性小脑性共济失调并缓慢进展的一个澳大利亚家族中，发现位于染色体3q的涉及两个连续基因（SUMF1与ITPR1）基因缺失。

  • 研究发现，有缓慢进展性共济失调和头部震颤的日本家族（最初命名为 SCA 16）也存在 ITPR1 基因缺失突变，因此其可能是致病基因。[40][41]

脊髓小脑性共济失调17（SCA17）

  • 临床描述有存在这一突变的一些家庭及偶发案例。

  • 由染色体 6q 的 TATA-结合蛋白基因中的一个 CAG 重复扩展引发。

  • 认知能力下降和锥体外系症状，包括舞蹈病、肌张力障碍、肌阵挛和癫痫。

脊髓小脑性共济失调18（SCA18），又名为常染色体显性感觉运动神经病伴共济失调

  • 在一个染色体7q基因位的单一家庭中有相关报告。

  • 候选基因为IFRD1.

  • 眼球震颤、反射减退、构音障碍、感觉运动神经病。

19/22 型脊髓小脑共济失调 (SCA 19/22)

  • 在一个单一荷兰家庭中有相关描述，定位于染色体1p。

  • 同一区域是 SCA 22 的可能基因位点，[42] 相关报告为在一个中国家庭中引发晚发型孤立性共济失调。

  • 电压门控性钾通道 KCND3 的突变。

  • 认知障碍、肌阵挛、震颤、反射亢进，缓慢进展。[42][43][44][45]

脊髓小脑性共济失调20（SCA20）

  • 在单一个澳大利亚家庭中有相关描述。 基因异常在于染色体11，并且涉及一个DNA片段的复制。

  • 特征为缓慢进行性共济失调与构音障碍。

  • 三分之二的患者出现腭部肌肉阵挛和痉挛性发音障碍；发音困难可能比共济失调早数年出现。也可出现运动迟缓和反射亢进。

  • 计算机体层成像显示齿状核钙化。

脊髓小脑性共济失调21（SCA21）

  • 染色体 7p 上的 TMEM240 突变。

  • 认知障碍和锥体外系体征，包括强直、运动不能和反射减退。

脊髓小脑性共济失调23（SCA23）

  • 相关报告为在四个荷兰家庭中引发共济失调。

  • 由prodynorphine基因的错义突变引发。[46]

脊髓小脑性共济失调25（SCA25）

  • 相关报告为一个法国家庭。 定位于染色体 2p。

  • 周围感觉神经病变和反射消失。

脊髓小脑性共济失调26（SCA26）

  • 引发孤立性共济失调。 相关报告见于单一个家庭中，并位于染色体19p。

  • 构音障碍。

  • 基因是 EEF2。

脊髓小脑性共济失调27（SCA27）

  • 相关报告见于单一个家庭中。

  • 研究发现突变位于（染色体 13q）成纤维细胞生长因子 14 基因。

  • 早发型震颤、面部运动障碍和感觉神经病。

脊髓小脑性共济失调28（SCA28）

  • 报告见于单一个意大利家庭。

  • 可能病因在于染色体18的AFG3L基因内的突变。[47]

  • 反射亢进、上睑下垂和眼肌麻痹。

脊髓小脑性共济失调29（SCA29）

  • 见于一个存在先天性非进展性共济失调的家族，致病基因为染色体 3p 上的 ITPR1。

  • 单纯的共济失调。

脊髓小脑性共济失调30（SCA30）

  • 报告见于单一个澳大利亚家庭中，基因位在于染色体4q。

  • 单纯的共济失调。

脊髓小脑性共济失调31（SCA31）

  • 由包含 TAAAA、TAGAA 与 TGGAA 的复杂性五核苷酸重复引发，它们位于两个不同基因（BEAN 与 TK2）共享的内含子处，这两个基因在相反方向上进行转录。[48]

  • 共济失调和进行性感音神经性听力受损。

  • 常见于日本。[30]

32 型脊髓小脑共济失调 (SCA 32)

  • 7q32-q33 上的未知基因。

  • 认知障碍。

  • 男性无精子。

34 型脊髓小脑共济失调 (SCA 34)

  • 16p12 上的基因 ELOVL4。

  • 神经皮肤综合征和反射减退；皮肤变化在成年期消失。

35 型脊髓小脑共济失调 (SCA 35)

  • 染色体 20p13 上的 TGM6 突变。

  • 假性延髓麻痹、震颤、反射亢进和斜颈。

脊髓小脑性共济失调36（SCA36/Asidan）

  • 由核仁蛋白56（NOP56）基因的六核苷酸GGCCTG重复延展引发。 它与躯干共济失调、共济失调性构音障碍、四肢共济失调、反射亢进与进行性低运动神经元疾病共同存在。 还存在小脑性浦肯野细胞变性伴下运动神经元丧失。 典型发病年龄为50岁及以上。[49]

37 型脊髓小脑共济失调 (SCA 37)

  • 染色体 1p32 上的未知基因。

  • 眼球垂直运动异常。

38 型脊髓小脑共济失调 (SCA 38)

  • 染色体 6p12 上的 ELOVL5 突变。

  • 成年发病型共济失调、感觉轴索神经病变。

40 型脊髓小脑共济失调 (SCA 40)

  • 染色体 14q32 上的 CCDC88C 基因。

  • 成年发病型共济失调。

  • 肌肉痉挛和反射亢进。

齿状核红核苍白球丘脑底核萎缩（DRPLA）

  • 该障碍是共济失调的一个分组，尽管不存在SCA命名，因为共济失调构成了该病的一个主要特征。

  • 病理上，其特征见于1970年代的一个共济失调美国家庭中，并且显示存在小脑齿状核、红核、苍白球及丘脑下核退行性改变。

  • 除了共济失调之外，临床特征还包括癫痫、舞蹈病、肌张力障碍、肌阵挛、痴呆与震颤麻痹。

  • 在日本有更多的DRPLA家庭，研究发现潜在突变在于染色体12的atrophin基因中的CAG延展。该延展具有高度不稳定性，多数在儿童期提前发作。

1类周期性共济失调（EA1）

  • 被报告会引发极短暂的不平衡发作（数分钟），该情况开始于儿童期。

  • 发作间期方面看，除了存在的骨骼肌肌纤维颤搐之外无神经缺陷。

  • 染色体12q的钾通道基因（KCNA1）中的突变是产生这一情况的原因。[18]

2类周期性共济失调（EA2）

  • 引发持续数小时的共济失调发作，通常与不同的特征组合有关。

  • 因SCA6中受影响的相同钙通道亚单位（CACNA1A）的点突变（通常无义）。 此外，相同基因中的误义突变还与家族性偏瘫型偏头痛有关。[18]

其他周期性共济失调

  • 关于周期性共济失调的其他基因类型，相关经验有限。

  • 研究发现突变存在EA5的钙通道亚单位（CACNB4）中及EA6的谷氨酸盐运送基因（SLC1A3）中。

  • EA3、EA4与EA7在遗传学上存在区别，但突变仍属未知。

遗传性病因：伴X染色体

少数共济失调家族存在伴X染色体遗传模式，但仍未从遗传角度对其特征进行说明。 而脆性X震颤共济失调综合征（FXTAS）的情况则更为有趣。 脆性X综合征是男性智力迟钝的最常见病因，它与X染色体的FRAXA基因中的CGG重复延展（重复超过200次）有关。[50] FXTAS患者的母亲及外祖父均可能含有受影响等位基因的预突变（55至200份重复）。 携带这种预突变的男性（极少数情况为女性）可能在成年晚期阶段产生神经病综合征，疾病特征为小脑性共济失调、意向性震颤及周围性神经病。 可能观察到麻痹震颤。[51] 但是，一些以周期性共济失调为重点的研究显示，对比于对照组个体，这类患者中的脆性X预突变为过表达。[19]

遗传性病因：线粒体DNA突变

共济失调可见于线粒体 DNA 原发性异常以及由其引起的呼吸链缺陷疾病。共济失调经常只是该疾病的许多神经系统及全身性特征的一种。因此，共济失调会使这些疾病复杂化，例如：肌阵挛癫痫伴破碎样红纤维病；线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒与类脑卒中发作；神经源性肌无力、共济失调伴色素性视网膜炎；以及 Kearns-Sayre 综合征 (Kearns-Sayre syndrome, KSS)。这些综合征中，部分以散发性形式出现（如，KSS），其他为母体遗传。[52]

特发性（散发性）

该术语被用于进行性共济失调，通常在成年晚期阶段发病（即，50岁以上），存在或不存在无法确定病因的其他神经系统迹象。

尽管目前并无已经确立的指南，研究者认为，50岁以内发病的共济失调的病因更可能是单基因障碍，即使无法确定明确的诊断。 这些患者的共济失调在临床上与多种SCA相似，但家族史为阴性，且无可见的基因突变。

应该指出的是，少数临床诊断为“散发性”共济失调的患者（即，无家族史）将在分子测试中呈现出共济失调基因突变。 在临床报告中有一定出现频率的突变为与Friedreich共济失调、SCA6、SCA8、SCA2、SCA3及FXTAS有关的突变。

真正的散发性共济失调患者通常分为两组：在随访过程中出现非共济失调症状的患者（如脑干迹象、锥体束外迹象与自主神经衰竭）与共济失调仍是单一特征的患者。 这些患者通常存在明显不同的影像学特征，前者存在脑桥小脑萎缩，而后者存在孤立性小脑萎缩。

在散发性共济失调患者中，额外迹象呈现出转为与多系统萎缩（MSA）无法区别的一种综合征的患者，还有相比于单纯性小脑病变组发展至死亡的过程相对较短（发病后约9年）的患者，他们可能存在MSA-小脑性（MSA-C）共济失调。[53] 这些患者除了共济失调之外会产生诸如麻痹震颤特征及家族性自主神经异常迹象，并在神经系统病理性检查中呈现出典型的神经胶质细胞质内含物。

使用此内容应接受我们的免责声明。