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病因学

详细的病史采集、临床查体以及针对可能病因的调查分析，将有助于多数肝功能异常患者的病因诊断。[10]病因多种多样，可能为感染性、药物性、毒物或物质相关性，也可能为遗传性或代谢性、自身免疫性，亦可见于良性胆道梗阻、恶性肿瘤侵犯以及心血管或妊娠相关性疾病。

感染性疾病

病毒性肝炎

  • 嗜肝病毒（甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒）可引起急性或慢性肝病，并可导致以肝细胞型为主的肝功能异常。

  • 目前在发展中国家，甲型肝炎病毒（HAV）仍是急性病毒性肝炎的一个主要原因，尤其在儿童中常见。在美国也是最常见的法定报告疾病之一。其特点是不会导致慢性肝炎。

  • 乙型肝炎病毒（HBV）的感染可导致急性或慢性肝炎，易感人群发病率明显升高（例如曾有疫区居住史的人群、有高危性接触暴露史、或静脉注射毒品成瘾者）。感染者的肝功能异常类型及程度取决于自身免疫应答状态。

  • 在西方国家，丙型肝炎病毒（HCV）是慢性病毒性肝炎的首要原因。

  • 丁型肝炎病毒（HDV）是一种缺陷性病毒，需要HBV的辅助才能复制增殖，因此多与急性HBV感染同时发生（共同感染），或在慢性乙肝病毒感染的基础上发生（重叠感染）。

  • 戊型肝炎病毒（HEV）在发展中国家较为多见，感染后可急性发病（不会导致慢性感染），无基础肝病患者的症状通常较轻，但孕妇感染后死亡率高。

其他感染

  • 对于免疫功能正常的患者，以下病毒感染导致的肝功能异常通常呈自限性：

    • 巨细胞病毒（CMV）感染

    • EB病毒（EBV）感染

    • 单纯疱疹病毒（HSV）感染

  • HIV感染

    • HIV感染本身以及治疗HIV的药物均可能导致肝功能异常。

    • 并且HIV常与HBV或HCV共同感染，也可合并其他病毒感染（CMV、EBV和HSV）。[11]

  • 结核杆菌播散可累及肝脏导致肝功能异常。

  • 脓毒血症可能导致急性肝功能衰竭。

毒物或物质相关性肝损伤

酒精

  • 不同地区酒精性肝病的发病率与当地文化相关。在西方国家，酒精是肝硬化最常见的原因之一，其与肝硬化的发病率及死亡率密切相关。慢性酒精性肝病和急性酒精性肝炎均可导致血清转氨酶升高。[12]

药物及毒物

  • 许多药物可能导致急性或慢性肝功能异常，原因可以为药物直接的肝脏毒性，也可能为特异体质性药物损伤。[13]可引起肝功能异常的一些常见药物包括：

    • 对乙酰氨基酚

    • 治疗HIV感染的高效抗逆转录病毒药物

    • 胺碘酮

    • 非甾体类抗炎药（NSAIDs）

    • 氯丙嗪

    • 氟烷

    • 雌激素或合成代谢类固醇（包括口服避孕药）

    • 他汀类药物

    • 甲氧苄啶/磺胺甲噁唑

    • 异烟肼

    • 酮康唑

    • 甲氨蝶呤

    • 丙戊酸钠

  • 意外或蓄意过量的使用药物均可能产生肝脏毒性。除药物外，毒素同样可导致肝损伤，如毒蘑菇（以毒伞蕈为例）、中草药制剂（如药鼠李、阔叶灌木丛类、紫草科植物、卡瓦胡椒、麻黄），或工业化学原料（如四氯化碳、三氯乙烯、百草枯）。

遗传或代谢性疾病

非酒精性脂肪性肝病

  • 随着肥胖及其并发症的患病率升高，NAFLD已迅速成为肝病最常见的原因之一。据估计，NAFLD在美国的患病率约为20%~30%，其他国家的患病率也相持不下。该病常表现为无症状的AST和/或ALT升高。[14]

Gilbert综合征

  • 该病并非一种严格意义上的器质性疾病，而是一种无临床结局的胆红素结合障碍性疾病，为单纯胆红素轻度升高的最常见原因，该病为胆红素轻度升高最常见的病因，升高的胆红素中90%以上为间接胆红素，而其他肝功能试验均正常。

血色病

  • 尽管血色病基因（C282Y纯合子）在白种人中的发生率可达1/227，但临床发病者并不多见，且发病症状不典型。在血色病早期阶段，肝功能试验可为正常，但即便如此，也可能已经产生了显著的肝脏损伤。

α1-抗胰蛋白酶缺乏症

  • 该病为一种常染色体共显性疾病，遗传患病率为1/1800~1/2000不等，其中约有10%患者会临床显病。

  • 患者可有呼吸系统相关临床表现，肝功能可以正常，也可表现为肝细胞型肝损伤，偶有胆汁淤积型肝损伤表现。

  • 血清α1-抗胰蛋白酶抑制剂的检测有助于该病诊断。

肝豆状核变性（Wilson's disease，WD）

  • 该病为ATP7B基因突变导致的一种常染色体隐性遗传性疾病，以体内铜转运蛋白缺乏为特点，临床表现呈现多样化。

  • 主要病理机制为铜沉积于肝脏、脑等器官组织中。

  • 作为一种较为罕见疾病，肝豆状核变性的好发人群为儿童或青年。

  • 患者可出现神经系统症状（如震颤）或眼睛改变（如K-F环）。眼睛K-F环[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 眼睛K-F环引自BMJ（2009），经许可使用；copyright 2009 by the BMJ Publishing Group [Citation ends].眼睛K-F环[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 眼睛K-F环引自BMJ（2009），经许可使用；copyright 2009 by the BMJ Publishing Group [Citation ends].

  • 肝功能异常类型及程度多样化，可表现为持续性轻度肝细胞损伤，也可表现为胆汁淤积型损伤，或类似溶血时的表现。

免疫性/炎症性疾病

自身免疫性肝炎

  • AIH在各国发病率相当，约占肝移植受者的4%~6%。

  • 该病肝功能试验多呈肝细胞型肝损伤（以AST和ALT升高为主），但一些患者合并与原发性胆汁性肝硬化或原发性硬化性胆管炎的重叠综合征，从而表现为混合型肝损伤。[2]

原发性胆汁性肝硬化

  • PBC并不常见，以女性多发，男女患病比可达1:9。

  • 患者肝功能检查呈胆汁淤积型肝损伤。伴转氨酶显著升高时需警惕合并与AIH的重叠综合征。

  • 约20%~25%的PBC患者无临床表现，

  • 即使出现症状，也常呈非特异性（如乏力、皮肤瘙痒、皮肤色素沉着）。多数患者可出现睑黄瘤（为胆固醇沉积于眼周皮肤所致，提示存在高胆固醇血症）。

  • 抗线粒体抗体（AMA）阳性为该病的标志性抗体，超过90%的PBC患者可检测出高滴度AMA。

原发性硬化性胆管炎

  • 该病与炎症性肠病关系密切，约1%~2%的PSC患者伴有克罗恩病，3%~6%的患者伴有溃疡性结肠炎。

  • 肝功能试验可表现为胆汁淤积型或混合型肝损伤。

  • PSC患者的核周型抗中性粒细胞胞浆抗体（pANCA）常为阳性，肝脏影像学特点为显著的胆管狭窄。

  • 该病患者胆道恶性肿瘤的发生风险升高。[15]

良性胆道梗阻及胆道肿瘤

肝内外胆道梗阻（如胆石脱落、囊肿、原发性及继发性肝癌、胰腺癌及胆管癌等）可导致明显的胆汁淤积型或混合型肝损伤，临床症状根据原发病及梗阻程度而有所不同。

心血管疾病

门静脉血栓、布加综合征、低血压、休克均可导致肝功能异常。低血压的原因很多，可能与麻醉和手术相关，也可能与心血管事件、脓毒血症或大量出血相关，此时病史采集对病因明确至关重要。必要时可采用一些特殊血管检查（如门静脉超声检查）。

妊娠相关性疾病

与妊娠相关的特有的肝功能异常的疾病包括以下几种：[16]

  • 妊娠期肝内胆汁淤积症：该病常发生于妊娠晚期（约28周至30周），以皮肤瘙痒、恶心、呕吐为主要临床表现，实验室化验可见ALP及胆红素升高。

  • HELLP综合征（以溶血、肝酶升高、血小板计数减少为三大主要特点）：该病与先兆子痫相关，多发生于妊娠晚期，肝功能检查可见AST和ALT升高，直接胆红素也可轻度升高。血液学检查除血小板数目减少外，还可见红细胞形态异常，凝血功能异常时需警惕DIC出现。该病与胎儿、产妇死亡率的增加相关。

  • 急性妊娠期脂肪肝：为一种发生于妊娠晚期的罕见病，发病率为1/16 000~1/7000，多见于妊娠35周左右（28~40周），肝脏活检可见肝细胞微滴性脂肪变。该病起病急骤，病情进展迅速，与胎儿、产妇死亡率增加相关。

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