BMJ Best Practice

治疗步骤

β-地中海贫血特质

这些个体通常没有临床症状，且无需输血。应建议他们避免以补充铁制剂治疗贫血，除非他们真的缺铁。所有β-地中海贫血特质患者均需要做遗传咨询。

中间型β-地中海贫血

患有中间型β-地中海贫血的人通常并不需要定期输血；他们现在被分类为非输血依赖性地中海贫血 (NTDT) 患者，尽管他们患有中间型贫血，但成长和发育速度接近正常。但是，处于应激期时（如围术期或重大疾病或感染后），贫血可能变得更严重并出现症状。此时可进行输血，输血的频率因人而异。β-地中海贫血患者几乎不可避免会出现脾肿大，可实施脾切除术。

某些中间型β-地中海贫血患者可能有明显的无效红细胞生成。这会导致更为严重的贫血，可能会导致困倦、无耐力和全身不适。长期来看，这将导致患者生长发育受限，还会改变患者的外貌和体质。后者包括颅骨畸形、骨骼变化和因明显的肝脾肿大导致的腹胀。在这种情况下，这些患者可能需要定期输血，并应当按与重型β-地中海贫血治疗方法相似的方法进行治疗，同时定期采用螯合疗法并监控体内的铁负荷。

所有中间型β-地中海贫血患者应当接受遗传咨询，监控是否存在铁过载，并使用恰当的铁螯合剂。在输血依赖性地中海贫血中，某些观点认为，使肝铁浓度 (LIC) 值（＜1.6 mg/g 干重）正常化可能带来提高葡萄糖耐量和减少其他内分泌铁沉积的附加获益。[19]需要开展较大样本的研究，以确认这些初步结果。[20]干细胞移植是唯一的根治性治疗手段。

重型β-地中海贫血

在重型β-地中海贫血中，因无效红细胞生成导致的重型贫血如未得到治疗，最终会导致患者在其生命的第一或第二年出现心力衰竭和死亡。重型β-地中海贫血的主要治疗方法为输注红细胞和铁螯合疗法。[21]这些患者通常在婴儿期开始接受输血，每 4-6 周接受一次分割剂量单位的浓缩红细胞输血，直至输入完整剂量单位，最初每次输血 1 个单位，以后 2 个单位。在其 18 个月至 2 岁时，这些患儿将定期接受输血，每 3-4 周一次。输血频率将随患儿年龄增加而增加。他们需要持续接受 1 单位的血液，直至其体重达到约 35-40 kg，此后每次输血量为2个单位。患儿进入后儿童期，输血频率将增至成人输血频率，即每 2-3 周接受 2 单位血液。在缺乏更明确的根治性治疗方法（如干细胞移植等）的情况下，这种治疗方案将持续一生。在大多数治疗中心，这种治疗在门诊进行，可选择的血液制品为去白细胞浓缩红细胞。[22]重型β-地中海贫血通常会出现脾肿大，可实施脾切除术。

所有重型β-地中海贫血患者应接受遗传咨询，监控是否存在铁过载，并使用适合的铁螯合剂。在输血依赖性地中海贫血中，某些观点认为，使 LIC 值正常化（＜1.6 mg/g 干重）可能带来提高葡萄糖耐受性和减少其他内分泌铁沉积的附加获益。需要开展较大样本的研究，以确认这些初步结果。[20]干细胞移植是唯一的根治性治疗手段。

铁过载的出现

在重型和中间型β-地中海贫血患者中，因无效红细胞生成导致肠道铁吸收率增加（更多见与中间型β-地中海贫血），而且输注红细胞会带来铁（更多见于重型β-地中海贫血），患者体内不可避免会出现铁蓄积。尽管因输血导致的铁过载更好预测，但非输血依赖性地中海贫血患者也可能具有明显的铁负载量，必须仔细对其进行监控。[23]螯合疗法的主要目标是为防止组织中沉积过多的铁，继而防止器官损伤，致病和致死。获得进入和排出身体的铁量间的平衡，可以保持组织内的铁处于安全水平。

多个变量对于确定与体内铁负载增高有关的疾病状态很重要。其中包括：

  • 开始输血治疗的年龄

  • 输血治疗的持续时间

  • 有效螯合治疗的启动和维持。

额外的变更因素包括：其他的遗传决定因素、饮酒、并存的病毒性肝炎、患者可能服用的其他药物和治疗。每位患者的原发疾病与这些因素之间复杂的相互作用在铁毒性的病理生理学机制中起着关键作用。

体内铁负载的测定

输血性铁过载患者的治疗目标是将铁平衡维持在组织铁低水平上，防止出现过载和并发症。[24][25] LIC 已被用于评估体内铁负荷量。LIC＞7 mg Fe/g 干重与肝纤维化、糖尿病和其他铁过载并发症风险增高有关。[26]根据这些数据，将 LIC 维持在建议的“理想范围”内，即 3 至 7 mg Fe/g 干重，将最大限度减少非储铁实质部位的铁沉积，防止出现重大毒性。在输血依赖性地中海贫血中，某些观点认为，使 LIC 值正常化（＜1.6 mg/g 干重）可能带来提高葡萄糖耐受性和减少其他内分泌铁沉积的附加获益。需要开展较大样本的研究，以确认这些初步结果。[20]

一定时间内连续测定 LIC 是铁负荷量进展情况和螯合疗法功效的一种准确而可靠的监控方式。参考方法是对肝组织活检样本中的非血红素铁进行定量化学评估，肝活检是一种引起疼痛的侵入性操作。已有几种非侵入性方法用于估测 LIC，包括直接法（如SQUID生物磁图仪）[27]和间接法（如磁共振等）。广泛使用的技术是基于 T2 的梯度回波序列（测定肝脏/骨骼肌的信号强度比）[28]和基于激发自旋回声 R2 序列的扫描。[29]

肝脏和心脏铁浓度的关联性不适用，建议单独评估心肌铁。已发现心脏铁负荷的一个替代性指标心肌 T2*（随铁沉积而增加的局部磁场不均一性所引起的松弛参数）与功能相关。[30]“重型”心脏病的临界值也已降至 8 msec 的 T2* 值，低于该值，则出现心脏病的风险很高。

有些医疗中心已开始通过相似的 MRI 技术来评价胰腺铁。但与其他组织铁浓度的关联性并不稳定，标准建议仍是测定肝脏和心脏铁。[25]

传统上，已将血清铁蛋白水平作为体内铁负荷量的间接评估指标。尽管已经有好几项研究显示，在β-地中海贫血患者中，血清铁蛋白浓度和通过活检评估的 LIC 之间存在明显的关联性，但其中的大多数相关系数都较差。[31][32]尽管血清铁蛋白是无法进行非侵入性检查时用来评价肝和心脏铁的指标，它至多只是一个铁负载的间接指标；虽然操作简便，易于测定，它仍无法作为代表体内总铁负载的指标或监测螯合剂效果的参数。[33]实际上在个别患者它还可能产生误导，在患者体内铁负荷量增加，同时心脏和内分泌器官中正在沉积铁时仍保持稳定。

铁过载的螯合治疗

由于身体不能排泄掉因为输注的红细胞崩解而蓄积的过量的铁，因此必须使用螯合剂和这些铁结合，助其排泄。理想的螯合剂应当以 1:1 的高亲和比与铁形成不带电荷的复合物，该螯合剂应当能够螯合细胞内的铁，口服有效，半衰期长，螯合剂效率高，毒性低，可有效去除所有器官中沉积的铁，或防止其沉积在长期使用会影响到的所有器官中。目前还没有该种理想的螯合剂。根据现有有关铁螯合治疗的数据进行的一项荟萃分析并未就螯合剂选择得出结论。[34]

如上所述，成人通常在LIC＞5 mg Fe/g 干重时，开始螯合治疗。儿童的生长发育需要铁，开始螯合治疗的常用临界值是保守估计的 LIC 4 至 5 mg/g 干重。通常当输注的浓缩红细胞总量达到 150 至 180 mL/kg 时，会达到这个范围。

如遇以下任意一种情况，应开始强化治疗方案：

  1. LIC 为 8 至 15 mg Fe/g 干重，或 T2*＜20 msec，临床未见心脏病；或

  2. LIC＞15 mg Fe/g 干重，或 T2*＜10 msec，或伴临床心脏病发作。

仅针对强化治疗方案而言，在上述情况 (1) 中，应当皮下给予去铁胺，或在上述情况 (2) 中，去铁胺通过持续静脉输液给药。

使用了三种螯合剂。[35]

  • 去铁胺：半衰期短 (15 min)，口服不吸收；因此需肠外输液给药，导致治疗依从性变化。根据过去 40 年经验证的疗效，螯合治疗仍是首选疗法，其副作用相对较轻。证据 A用药时可能需要调整剂量。毒性监控包括年度眼科评估和听力图检查。

  • 地拉罗司：其血浆浓度半衰期为 12 至 16 小时，每日一次口服保证该药在整日都会存在于循环系统中，发挥恒定的除铁功效。在较低的剂量水平上，大多数患者不能实现铁的负平衡，但能使体内铁负荷量维持稳定。证据 A存在肝毒性和肾毒性风险，尤其是在较高的剂量水平上（≥30 mg/kg/天）。数据证实，该螯合剂对于减少和防止心脏铁负荷有效果。[39]一项前瞻性研究已显示，在非输血依赖性地中海贫血（包括中间型β-地中海贫血）患者中，地拉罗司能有效减少铁负荷量（以 LIC 测定）。[40]尽管该螯合剂从 2005 年才开始临床应用，但由于该药物安全有效，用药方便及依从性良好，许多血液病专家均将其作为主要的铁螯合剂类药物。[41][42]

  • 去铁酮：口服有效，但半衰期短（＜2 小时），须每天服用 3 至 4 次。通过尿液排泄。与去铁胺相比，该药减少 LIC 的功效较低，但用于去除心肌铁时有较大的功效。证据 B使用该药可出现严重的特异质性并发症，包括中性粒细胞减少（高达 5%）和粒细胞缺乏症（高达 0.5%）、出现侵蚀性关节病（5% 至＞20%）、小脑和精神运动阻滞的神经性症状。需要每周监控是否出现了中性粒细胞减少和粒细胞缺乏症。最近 Cochrane Collaboration 进行了一项独立调查，其结论认为，当禁用去铁胺或疗效不充分时，去铁酮适用于治疗重型地中海贫血患者的铁过载。[44]该药物只能在患者不能耐受已经讨论的其他两种螯合剂时才能使用。

干细胞移植

作为一种根治性手术，建议在早期，即器官中未有过多铁沉积前进行干细胞移植。基本上，造血干细胞移植是一种选择性手术，具有显著的合并症和死亡率。需要考虑几种因素，包括父母和患者的意愿、依从性和移植前的器官功能。目前，对于所有有更严重的中间表型（输血依赖性、渐进性铁负荷）、已有匹配亲缘供体且预后指标（Pesaro 1 和 2 类）良好的患者，应考虑进行该手术。

Pesaro 分类是在 1990 引入的，该分类方法基于 3 个变量：

  • 类别 1：铁过载的程度

  • 类别 2：是否存在肝肿大

  • 类别 3：肝脏活检时是否发现存在纤维化。

目前，同种异体造血干细胞移植是唯一可用的β-地中海贫血根治方法。[45]尽管输血可减轻在重型或中间型β-地中海贫血患者的贫血表现，但需要终身治疗，并伴有相关并发症（最明显的是铁过载）。首次报道对重型β-地中海贫血实施骨髓移植是在 1981 年，至 2003 年底，全世界实施的该种手术已超过 1600 例，其中过半数手术是在意大利进行的。[46]

HLA-抗原匹配亲缘供体是造血干细胞的最主要来源，尽管最近几年已使用了替代性来源，包括非匹配的亲缘供体或匹配的非亲缘供体[47]以及匹配亲缘或非亲缘脐带血。[48]目前仍推荐使用来自同胞近亲的匹配骨髓，因为移植结果通常较好。最近，也使用了非清除性预处理方案，与标准的清除预处理方案相比，结果较差。

对于类型 1 而言，无β-地中海贫血总体生存率为 91%，类型 2 为 84%，类型 3 中的患者治疗结果明显变差。[49]最近的总结已经证实，对于有 1 类风险、经匹配亲缘供体清髓移植的个体，其无β-地中海贫血生存率＞90%。

脾切除术

由于多次输血、铁沉积和某些髓外无效红细胞生成（尤其在输血不充分的患者），重型β-地中海贫血患者通常需要接受脾切除术。这通常会引起脾功能亢进，导致红细胞存活率降低后输血需求量增加，同时会导致白细胞减少和血小板减少症。随着大面积肿大，也会出现腹胀和侧腹疼痛的症状。输血越多意味着铁负荷越大，当需要的浓缩红细胞输血量超过 200 mL/kg/年时，建议进行脾切除术。[22]这会导致输血需求减少，通常可减少 20% 至 30%。

由于髓外红系造血所致的中间型β-地中海贫血，也几乎不可避免会出现脾肿大。可能出现脾功能亢进，红细胞崩解可导致严重贫血，需要进行输血。在这种情况下，建议进行脾切除术，这通常可逆转全血细胞减少症，血红蛋白水平的改善可去除输血依赖性。

如脾脏未见明显肿大，可通过腹腔镜进行脾切除术，存在明显肿大时，可能必须通过剖腹手术进行。如存在胆结石，则建议同时进行胆囊切除术。部分脾切除术和脾动脉栓塞治疗未见稳定疗效，因此不作建议。

切除了脾脏的患者对某些细菌感染的易感性或增高，尤其是肺炎球菌，同时还存在血栓栓塞和肺动脉高压风险，部分原因是术后常发生血小板增多。建议对所有切除了脾脏的患者使用青霉素，并接种肺炎球菌疫苗进行预防。

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