BMJ Best Practice

诊断步骤

进行正确诊断的最初指标可以从病史和查体中获得。 其他诊断性检查（如皮肤活检、组织培养以及免疫荧光）经常但不总是用于确诊。

病史

从病史和体格检查中获得的临床信息是将患者进行分类的起点，尤其是区分遗传性、获得性或自身免疫性。 需要高度注意的是有些类型的获得性疱病可以通过从母体获得抗体而在婴儿期发病，所以询问家族史非常重要。 以下是一些相关病史因素，可用于患者的初步评估。

  • 发病年龄：水痘-带状疱疹病毒主要影响儿童；轻型的单纯性EB可能直到成年才发病。

  • 皮疹持续时间。

  • 皮损随时间变化（例如，大部分带状疱疹患者（HZV）都可愈后不留后遗症，但是年纪较大以及免疫抑制的患者，其出现带状疱疹后遗神经痛、瘢痕、继发细菌感染以及肺炎等并发症的情况则更为普遍和严重）。

  • 既往史，如自身免疫性大疱病和单纯疱疹。

  • 在发疹前数天或数周曾用过新药（可能为大疱性药疹，如多形性红斑、Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症）。

  • 和患者接触，尤其是考虑病毒感染的患者。

  • 类似皮疹的家族史或母系遗传史（提示妊娠类天疱疮、单纯疱疹或色素失禁症）。

  • 类似情况的既往史（例如，单纯疱疹可能为反复发作的，可能为自发性，也可能由一些外界刺激诱发，如发热、压力、紫外线或免疫抑制剂）。[6]

相关的重要症状包括：

  • 瘙痒（疱疹样皮炎和过敏性接触性皮炎的症状）

  • 疼痛（HZV的症状）

具有反复发作性质的疾病可能具有明确的诱发因素：

  • 反复外伤史和EB有关

  • 过敏原或特定物质暴露史与接触性皮炎有关。

详细的系统回顾包括口腔、眼部、泌尿生殖系统、胃肠道以及呼吸系统对于明确疾病有内脏受累或仅限于皮肤是非常必要的。 系统受累和以下疾病相关：[1]

  • EB（口腔、眼部、泌尿生殖系统、胃肠道和呼吸系统）

  • 获得性大疱性表皮松解症（EBA）（失明和食管狭窄）

  • 疱疹样皮炎（甲状腺疾病以及恶性肿瘤的发病率升高，尤其是小肠淋巴瘤）

  • 黏膜类天疱疮（失明和咽喉黏膜狭窄）

  • 眼部病变见于20%到35%的患者；神经系统并发症见于30%的患者，常在新生儿期有表现。 神经系统并发症是影响患者发病率和死亡率的主要原因。[26]

  • 烟酸缺乏症（光敏感、畏光、声音嘶哑、胃炎和角膜混浊）。[12][27]

物理性

体格检查包括对患者情况的全身评估，因为其可能对诊断起重要作用（例如，昏迷大疱的发病率是由昏迷严重程度决定的，在随后死亡的患者中发病率最高）。[12] 体格检查也包括全身皮肤的视诊，包括毛发和指甲，以及口腔、结膜和生殖器黏膜。 需要注意水疱是出现在表面正常的皮肤上还是与红斑、荨麻疹或糜烂相关。 摩擦性水疱需要认识的重要合并症包括继发性脓疱疮，其可能导致蜂窝织炎和败血症。

根据水疱的大小、位置、分布和特点应当分为以下类型：

  • 单发（摩擦性水疱、糖尿病性大疱病）

  • 多发（昏迷大疱的受压部位如手、腕、肩胛区、骶区、膝盖、踝部和脚后跟）

  • 全身性

  • 聚集（例如，疥疮可累及手指指间区域、腋窝、腰部、踝部、手腕屈侧、男性阴囊和阴茎和女性的乳晕区域）

  • 线状

大疱性脓疱疮表现为松弛性大疱，最常见于面部、臀部、躯干、会阴及四肢。[28] 和非大疱性脓疱疮相比，大疱性脓疱疮的皮损可以发生在正常皮肤部位。[28][29] 交界性EB患者可能表现为广泛的剥脱，但手部常不受累。 显著的口周肉芽组织是另一个特征性表现。 尽管罕见，水疱和大疱（尤其是掌跖部位）是与先天梅毒密切相关的皮肤表现。[21] 手足口病常见于掌跖肢端部位，皮疹表现为小卵圆形或线状排列的灰白色脓疱。[7]

应当尝试评估皮损裂隙的程度：

  • 摩擦性水疱是由位于表皮上部的裂隙形成的，腔内充满渗出液。

  • 表浅水疱典型表现为结痂糜烂

  • 表皮内水疱为松弛性的且施以压力后可发生扩散（Asboe-Hansen征，尼氏征）。

  • 中央基底膜带或透明板内水疱为紧张性的，但愈后不留瘢痕

  • 致密板下的水疱是紧张性的，愈后留有瘢痕和粟粒疹。

实验室

以下临床特点应当作为鉴别诊断的依据，同时也是必要时选择适当的首要检查的指导：可能需要从完整水疱取材做病毒、真菌或细菌培养。

病毒因素的线索

  • 单纯疱疹和带状疱疹可见小的簇集性水疱，常出现在红斑基底上。 皮肤上的簇集性水疱可以演变成簇集性脓疱，继而发生破裂形成溃疡。 黏膜表面的水疱很容易破裂，继而被灰黄色斑块或溃疡所取代。 皮损常疼痛，可能有瘙痒或麻刺感。 水疱的部位可能是诊断手足口病最有用的线索。 皮损初起为小水疱伴小的红斑丘疹，之后很快演变为灰色水疱。

真菌因素的线索

  • 皮肤癣菌病是累及皮肤、毛发、甲和黏膜部位的浅部真菌感染。 当感染累及皮肤，一般是由于皮肤癣菌引起（ 小孢子菌属 、 毛癣菌属 ，和 表皮癣菌属 ）。 无毛发部位的皮肤癣菌病表现为缓慢增长的鳞屑性的中心消退的环状红斑。 最有相关性的是皮肤感染 须癣毛癣菌 ，可引起大疱性足癣。 这种类型的皮肤癣菌感染表现为多房性的大疱，累及足弓、足侧缘和脚后跟等皮肤较薄部位。

细菌因素的线索

  • 浅表水疱迅速出现浑浊改变，继而破裂，在大疱性脓疱疮中表现为浆液脓性结痂，与非大疱型的较厚的粘着性结痂相反。 在葡萄球菌烫伤样皮肤综合征中，年龄是一个重要线索，因为本病几乎均发生于新生儿及小儿个体。 水疱发生前常有猩红热样斑疹及皮肤变软水肿。 水疱为松弛性容易破裂，留有红色光亮糜烂面。

如果根据临床特点难以做出诊断，根据病因学，最初步骤为皮损刮屑检查。 从水疱顶部刮屑（大疱性癣）或从水疱基底部位刮屑（病毒性）可能获得最大的收获量。

在真菌感染中，事先准备KOH可用于门诊快速诊断试验。 从感染的皮肤上刮屑，如果可以的话最好从皮损边缘或水疱顶端取材，可以获得最高的诊断率。[30] 在某些情况下，如果皮屑检查阴性但临床高度怀疑，则可能需要真菌培养。

皮肤活检常是对大疱性疾病做出诊断的关键步骤。 活检可以向我们提供大疱位置的相关信息，即皮肤角质层下、基底层上以及表皮下区域。 以下情况不做皮肤活检，包括节肢动物叮咬于水疱特定部位的相关病史，或整体临床印象即可做出诊断。 后者的例子包括具有药疹的典型特点，如靶形红斑至紫色斑疹，尤其是掌跖部位，与大疱性皮损有关（大疱性多形红斑/Stevens-Johnson综合征）。 另一个例子包括红斑基础上的簇集性水疱即单纯疱疹的典型表现，或沿神经节区分布的水疱如带状疱疹。 在临床高度怀疑且临床特点高度符合的情况下，只有当患者对治疗反应无效皮肤活检可能才更有用。

病谱的另一端，在自身免疫性大疱病以及遗传性大疱病中，皮肤活检伴或不伴其他诊断试验是鉴别不同表现的最重要方法。

理想的常规组织病理学检查是将新鲜的水疱或大疱（发生于24小时内）全部钻孔取材，并置于福尔马林，进一步HE染色。[20]

如果大疱形成过程发生在炎症基底或荨麻疹斑块之上，那么即使见不到活动性水疱，也可以从这些区域来进行皮肤活检。 一些大疱性疾病具有早期炎症期，如大疱性类天疱疮（荨麻疹期），那么从这些区域进行皮肤活检可以提供有效的诊断信息。

革兰氏染色可适用于细菌染色，而真菌成分最适合的染色法为高碘酸希夫氏 (PAS) 染色或高二氏乌洛托品硝酸银 (GMS) 染色。 当怀疑某种感染原时也可以对常规HE切片进行此特殊染色。

免疫荧光检查

自身免疫性大疱病的诊断需要检测皮肤以及黏膜中与组织结合的循环的自身抗体。[20][31][32] 组织中的免疫反应物沉积可通过直接免疫荧光来检测，循环血清自身抗体可通过间接免疫荧光来检测。 通过这些技术来检查皮肤和血样是评估大疱性疾病患者的有效途径。

当临床怀疑自身免疫病时通常进行皮肤活检做HE染色的同时进行这些检查。 也可以当组织学检查提示自身免疫性大疱病之后进行这些检查。

  • 免疫荧光检查提供自身抗体在皮肤内定位以及大疱病产生裂隙的位置等相关信息。 例如，局限在表皮内细胞间裂隙处的自身抗体是寻常型天疱疮和落叶型天疱疮的特征，而抗基底膜带（表真皮交界）自身抗体是大疱性类天疱疮、妊娠类天疱疮、黏膜类天疱疮、线状IgA疱病、EBA以及大疱性红斑狼疮等的典型改变。

  • 想要达到一个更为精确的诊断可能需要通过电子显微镜和免疫电子显微镜等检查来获得其他额外的信息。[33]

  • 直接免疫荧光（DIF）是检测自身抗体的诊断学金标准。 DIF的活组织切片应当取自皮损周围（皮损周边＞1cm）处的未受累皮肤。 活检如果现场取材必须放置在少量生理盐水中并直接送至实验室，或急冻并于低于 -70℃ (-94°F) 的低温储存，或放置在特殊运输培养基（如 Michel 溶液）中。[20]

  • 间接免疫荧光（IIF）被用作自身免疫性大疱病中循环自身抗体的筛查工具。 IIF显微镜可通过应用正常组织冰冻切片包括人类皮肤、猴食管以及鼠和猴的膀胱等来检测循环血清自身抗体。

  • 在天疱疮中，豚鼠或猴的食管是最敏感的基质，而在类天疱疮中，在1M氯化钠溶液中培育过的以诱导出表真皮交界处裂隙的人类皮肤是最理想选择。 后一种制剂可以区分出结合在顶部以及结合在基底部的自身抗体，反映出不同自身抗体的特性。

血清学分析

通过血清学检测可鉴定循环自身抗体的分子特异性，这些血清学检测包括免疫印迹、免疫沉淀反应和ELISA。[20] 免疫沉淀和免疫印迹技术是副肿瘤性天疱疮和大疱性类天疱疮中检测特征性自身抗体非常有效的辅助检查。 ELISA试验对天疱疮的诊断以及病程中血清抗体水平的监测均有效。

分子生物学技术应当被用于所有先天性大疱病的确定诊断。 非梅毒螺旋体血清学试验（VDRL或RPR）适用于怀疑梅毒感染的婴儿。

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