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病因学

脾肿大根据病因的分类概述如下。 不确定病因的脾肿大称为特发性脾肿大。 非血液科医生可以进行脾肿大评估甚至确定病因，但转诊至血液科医生时应为低门槛。

肝脏

酒精引起的肝病是典型的侵犯肝脏的疾病，可引起门脉高压，从而产生逆行压进入脾脏，进一步导致脾肿大。[2] 肝细胞慢性暴露于酒精导致内部形成马洛里小体并导致细胞损伤。 肝实质出现纤维化，继而在门脉三联管间形成桥状带。 最后，出现大量不可逆的瘢痕。

许多其他的肝脏疾病同样可导致肝硬化。 肝损伤的潜在作用机制可能不同，但最终结果是相同的：肝硬化。 例如原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、病毒性肝炎（乙型或丙型）、非酒精性肝脂肪变性和遗传性血色病。

在门脉高压中，由于从门脉到脾静脉的逆行性压力增大，脾出现增大。 增大的脾比正常脾更快清除血液中的所有细胞分子，因此患者出现不同程度的白细胞减少、贫血和血小板减少。 患者同样可发展为静脉曲张，此处门脉循环和体循环融合，尤其是在远端食管和直肠静脉中。 脐静脉也受到累及，但没有导致食管静脉曲张破裂或痔出血等严重的临床后果。

肿瘤和骨髓增殖性疾病：淋巴瘤和脾肿瘤

淋巴瘤分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。 非霍奇金淋巴瘤根据组织学标准分为不同亚型。 一些导致脾受累，且可能引起脾肿大。

霍奇金病

  • 霍奇金病引起的脾受累大多数是局灶性和多中心的。 可能导致或不导致可触及的脾肿大，但是如果诊断较晚，脾会变得非常大。 极少数情况下，脾可能是霍奇金病唯一累及的部位。

小淋巴细胞性淋巴瘤

  • 为基于淋巴结和脾脏基础上的淋巴细胞恶性肿瘤。 这一情况下的脾肿大可为轻度或重度。 恶性细胞可能累及或不累及外周血。

滤泡性非霍奇金淋巴瘤[3]

  • 尽管脾肿大可能多年不需要治疗，但按其生长模式，往往是恶性的。

弥漫性大 B 细胞淋巴瘤

  • 非霍奇金淋巴瘤的一种更常见（高达 40%）亚型。[4] 由于可能通过全身化疗和免疫治疗治愈，因此患者通常在确诊时尽快进行治疗。 脾肿大可为轻度至重度。 其同样可呈弥漫性或局灶性累及脾脏，此时正常部分的脾脏则与大的肿瘤区域相毗邻。 这些患者可能出现代谢紊乱（如高尿酸血症、高钾血症），并且一旦开始治疗将处于肿瘤溶解综合征的风险中。

Burkitt 淋巴瘤[5] 和淋巴母细胞淋巴瘤

  • 这些是高级别淋巴瘤示例。 这些患者淋巴瘤增长最迅速，并且有急性表现。 脾可能为正常大小或非常大。 通常，腹部或纵隔淋巴结肿大为突出特征。 及时关注代谢紊乱和预防肿瘤溶解综合征是诊断和治疗上非常重要的注意事项。

华氏巨球蛋白血症[6] 和淋巴浆细胞淋巴瘤

  • 这两者是密切相关的恶性肿瘤，均出现 IgM 单克隆副蛋白增多和脾肿大。 由于脾肿大引起的隔断，以及恶性 B 细胞（通常 CD20 呈阳性）浸润骨髓，患者通常出现贫血、白细胞减少或血小板减少。 IgM 水平升高可导致高粘血症，这可能给神经系统带来毁灭性的后果，需要高度注意。 许多瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症患者在就诊时可见脾肿大。

原发性脾恶性肿瘤

  • 特别好发于且只累及脾的非霍奇金淋巴瘤亚型（骨髓检查阴性、出现脾肿大且通常循环系统中恶性细胞缺如）。 最常见的是脾边缘区淋巴瘤。 通常，确诊的唯一方法是脾切除术，这既是治疗方法也是诊断方法。

脾转移肿瘤

  • 从其他原发性部位转移，尤其是结肠癌和乳腺癌。 可能导致脾肿大，但在影像学研究中更常出现病灶。

良性脾肿瘤

  • 可能出现偶然触及到的或 CT 检测到的单纯脾肿大，令患者和医生非常焦虑。[7] 放射科医生可帮助确定相关良性疾病。 进行观望是可取的，因为一些病变通常不会增长。 如果进行脾切除术（唯一的确诊试验），组织学分析可能显示良性疾病。 良性脾病变包括脾错构瘤、窦岸细胞血管瘤（内皮细胞呈良性增长的不寻常病变，可能会随着时间推移在其他器官复发）、血管瘤和囊肿。

肿瘤和骨髓增殖性疾病：白血病和血液细胞病理

白血病分为急性（髓系白血病、急性髓系白血病或急性淋巴细胞性白血病 [ALL]）和慢性（髓系白血病、慢性髓系白血病 [CML]或慢性淋巴细胞性白血病 [CLL]）白血病。 由于涉及脾肿大，需特别注意几种变异型白血病。 急性白血病（包括急性髓系白血病和 ALL）通常在发病时表现极为严重，此时脾脏大小不是主要的临床问题。 但的确存在例外情况，在一些患者中，尤其是 ALL 患者，脾肿大是主要的临床问题。 但是，外周血涂片上和骨髓中经常出现恶性原始血细胞，可据此进行诊断和治疗。 世界卫生组织 [WHO] 的肿瘤分类提供了全部白血病和淋巴瘤的鉴别诊断的国际标准。[8]

急性髓系白血病

  • 特征为骨髓、外周血或髓外组织中骨髓原始细胞克隆性增殖。

急性淋巴细胞性白血病 (ALL)

  • 特征为淋巴祖细胞异常扩散和克隆性增殖，替代骨髓内的正常造血细胞并进一步浸润其他体内器官。

慢性淋巴细胞性白血病 (CLL)[9]

  • CD5-阳性 B 淋巴细胞最初在血液中肿瘤性增生，随后扩散至淋巴结，继而累及肝和脾。 最后，可能由于免疫破坏或骨髓内恶性细胞过度生长导致贫血和血小板减少。 T 细胞变异体较罕见。 随着疾病进展，逐渐出现全身症状（发热、盗汗和体重减轻）。 烷化剂、抗代谢物和免疫治疗，尤其是抗 CD20 单克隆抗体治疗，可能对患者起效。 对于 CLL，通常在肝脾肿大出现前即已根据淋巴细胞增多或淋巴结肿大作出诊断。 CLL 时脾脏可能变得非常肿大。 在小淋巴细胞性淋巴瘤中的注意事项同样适用于 CLL 患者。

毛细胞白血病

  • 指 CD11c、CD23 和 CD113 B 细胞的肿瘤性增生，其细胞膜增长呈明显的毛状突起。 常见表现为脾肿大和白细胞减少及血小板减少。 这些患者好发不常见的感染，如非典型分支杆菌疾病。 脾切除术曾用于改善血细胞减少和控制病情。 克拉曲滨可治愈 50% 以上的病例。

慢性髓细胞白血病 (CML)[10][11]

  • 新诊断患有 CML（费城染色体阳性、BCR-ABL 融合基因阳性）的一些患者主诉左上腹痛或早饱，体格检查发现脾非常大。 在骨髓增生疾病侵及骨髓时，肝和脾可能重造骨髓功能，称为“髓外造血”(EMH)。

骨髓纤维化或特发性骨髓外化生 (AMM)[12]

  • 骨髓逐渐瘢痕化，充满纤维母细胞、胶原蛋白，和/或网状蛋白，而脾和肝具有骨髓样形态。 在这些器官中，EMH（可能在其他部位出现，如胃肠道、硬膜外腔或脑部）不像新生骨髓一样有效，因此尽管患者有时出现白细胞或血小板计数增高，但通常表现为血细胞减少。 脾脏可能变得非常肿大。 随着脾增大，会出现疼痛和早饱问题。 脾过度增大超出血流供应时可出现梗死，导致急性疼痛加剧、发热和脾周积液。 同时可能发生自发性脾破裂。 异体骨髓移植可能对选定的患者起作用，尤其是 40 岁以下的患者。

真性红细胞增多症

  • 通常出现红细胞增多，需要放血来维持血细胞容积低于 45%。[13] 否则，可能会出现血栓形成、心肌梗死和卒中。 继发于嗜碱性粒细胞脱粒后的浴后瘙痒，是困扰一些患者的主要问题。 JAK2 突变 V617F 在大于 90% 的病例中出现（在其他骨髓增生病、原发性血小板增多症和骨髓纤维化病例中约为60%）。 80% 的病例在诊断时出现脾肿大，剩下的 20% 随着时间推移脾肿大变得非常明显。 真性红细胞增多症患者发展到“耗竭期”，特征为骨髓日益纤维化、体重减轻、发热、盗汗和血细胞减少，尤其是贫血。 自然病史是从需要放血逐渐发展到需要输血。 相当多的病例发展为急性白血病。 由前期血液病发展而来的急性白血病应用常规抗白血病化疗往往无效。

原发性血小板增多症

  • 患者主要出现血小板计数升高，且可达到极高水平（大约数百万/μL）。 年轻患者，尤其是 40 岁以下患者，可比老年患者（尤其是 65 岁以上患者）更好地耐受血小板计数升高。 如果出现红斑性肢痛病（手掌或脚掌灼烧痛）或中枢神经系统症状（头痛、短暂性缺血发作），则提示需使用羟基脲或阿那格雷等降低血小板治疗。 如果出现急性血管损伤，则提示进行血小板分离。 这些患者的血小板功能障碍，且可出现出血倾向，应进行血小板输血治疗（以及使用降低血小板药物）。

血管闭塞

从脾到肝的静脉血流可被凝块阻塞，导致脾肿大。

  • 急性胰腺炎可引起脾静脉血栓形成，这是因为脾静脉刚好在胰腺后上部。 脾肿大可快速发生并产生疼痛。

  • 门静脉血栓形成可能见于骨髓增殖性疾病（尤其对于真性红细胞增多症的年轻女性患者），和阵发性夜间血红蛋白尿 (PNH) 中，后者是红细胞对补体造成的溶胞作用尤其敏感的单克隆性疾病。 门静脉血栓形成同样可在其他高凝状态中出现，如抗磷脂抗体综合征或作为口服避孕药的不良反应出现。 门静脉周围可形成侧支循环，并可能随着时间推移重新调整门静脉的血流（门静脉海绵样变性）。 脾肿大可以是轻度或重度。 对于患有潜在骨髓增生病，以及伴随可导致门静脉血栓形成的高凝状态的患者，造成脾肿大的病因具有协同性。

  • Budd-Chiari 综合征由肝脏内小血管血栓形成造成，血栓形成累及肝主静脉。 其可在大剂量化疗（由骨髓移植时预备化疗引起）、PNH 和骨髓增生病中出现。 在特定情况下，抗凝治疗可能有效。 手术减压（经颈静脉肝内门体分流术）可能有助于缓解脾肿大。

免疫/炎性疾病

淀粉样变性[14]

  • 淀粉样蛋白是来自免疫球蛋白分子的重链和/或轻链部分或其他物质（如转甲状腺蛋白）的沉积物。 这可继发于浆细胞恶液质。 这些物质可在任何部位沉积，以舌、心脏、肝脏和脾脏为典型。 脾肿大可能是轻度、中度或重度，并可导致血细胞减少。 治疗通常不能治愈疾病。

自身免疫性溶血性贫血

  • 红细胞表面的免疫球蛋白（暖型）可导致网状内皮系统对这些红细胞的清除。 红细胞变成球形红细胞而更容易遭到破坏。 直接抗球蛋白试验检测红细胞表面的免疫球蛋白，而冷凝集素疾病中检测红细胞表面出现的补体。 由于脾红髓积极清除细胞后出现扩张，脾肿大可导致暖型或冷型溶血。 通常这类脾肿大是轻度的。

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (HLH)

  • HLH 可以是原发性或者继发性。 认为原因是免疫系统过度刺激。 原发性 HLH 的病因是发生基因突变，损坏了自然杀伤和细胞毒性 T 细胞的细胞毒性功能。 原发性 HLH 常在童年出现。 继发性 HLH 可伴有自身免疫性疾病、免疫缺陷、感染或恶性肿瘤；但是，在某些情况下有未鉴定出的相关疾病。 诊断依据是 HLH-2004 诊断标准，其中包括脾肿大。 诊断标准指出，应满足 8 条标准中的 5 条。 从触发疾病入手，循因施治，也应以 HLH-2004 方案作为指导。[15]

风湿免疫性疾病

  • 由于白髓扩张，类风湿性关节炎等类风湿病综合征可引起脾肿大。 这是由免疫细胞的全身性扩张引起。 脾肿大的程度通常为轻度到中度。

  • Felty 综合征是一种出现类风湿性关节炎、脾肿大和中性粒细胞减少的三联征。 中性粒细胞减少是由抗体应答介导的。 Felty 综合征中的部分中性粒细胞减少是由脾或体循环中大颗粒淋巴细胞过多介导的。 脾切除术有时可提高中性粒细胞计数和预防感染。

  • 系统性红斑狼疮中脾肿大的作用机制与类风湿性关节炎中的相似，且通常是轻度到中度脾肿大。

结节病

  • 一种以非干酪性肉芽肿为特征的来源和机制不明的疾病，大多数可在肺和结节中发现。 在结节病中，脾可变得非常肿大，导致出现疼痛和营养不足症状。 可出现血细胞减少，且可能由于骨髓充满非干酪性肉芽肿，骨髓的白细胞、红细胞和血小板输出减少而进一步恶化。

溶酶体贮积病

Gaucher 病

  • 典型的溶酶体贮积病相关的脾肿大疾病。[16] 这是一种常见的遗传疾病，尤其常见于德系犹太人后裔。 由于葡糖脑苷脂酶缺乏，网状内皮系统细胞中葡萄糖脑苷脂蓄积，而后者是脂肪酸新陈代谢的分解产物。 细胞逐渐增大而无法从脾或肝中移除。 肝脾肿大随之出现，常常表现为重度。 血细胞减少和骨痛（危象）是常见的特征性表现。 骨显像显示出明显的变化，如远端股骨中的“锥形瓶”体征。 骨密度受到累及。 酶替换治疗可使得肝和脾大小正常化，缓解血细胞减少和改善骨密度。

Niemann-Pick 病

  • 由鞘磷脂酶基因异常或缺失引起。[17] 包括 3 种类型：A 型在婴儿中出现，引起神经疾病；B 型症状较晚出现，为非神经性疾病；C 型是最常见的类型，属于神经性疾病，较晚发作且出现胆固醇转运异常。 C 型病对德系犹太人造成的影响不成比例。

感染性

疟疾

  • 世界上受疟蚊影响地区的一个主要的健康问题。其由 4 种疟原虫属引起：恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫和三日疟原虫。

  • 通过疟蚊叮咬向人类传播。 这一生物有各种生命周期阶段，但主要是感染红细胞，引起细胞溶解。 脾肿大部分是由于脾红髓清除溶解的红细胞时过度活跃造成。[18]

爱泼斯坦-巴尔病毒 (EBV)

  • 引起传染性单核细胞增多。 这一病毒引起的症状表现为发热、咽炎、后宫颈腺病和脾肿大。 脾肿大通常是轻度的，但在异常情况下可变得严重。 通常来说一旦感染得到控制，脾可恢复到正常大小。 慢性 EBV 感染可在免疫受损患者中出现，并可导致全身性腺病，更显著的是肝脾肿大。 EBV 可能使得实体器官移植受者出现并发症，称为移植后淋巴组织增生病，可能具有脾肿大这一特征。

肝炎病毒

  • 乙型或丙型肝炎引起的肝脏慢性持续感染可导致肝硬化和继发性脾肿大。

心内膜炎

  • 由许多不同类型的细菌和其他微生物引起。 可能引起脾肿大，原因为免疫系统为清除血液循环中不断出现的微生物而整体扩张。 此外，由于脾的血流充足，脾可成为入侵微生物的播种地，继而可出现脾脓肿。 脾脓肿范围可变得非常大，并且含有液化性坏死，导致脾肿大。 为清除微生物和缓解脾肿大，需要进行长时间的抗生素静脉注射。 在严重病例中，不可逆性损伤还需要进行瓣膜置换术。

脓毒症所致的脾脓肿

  • 与心内膜炎无关的脓毒症播种可导致脾脓肿。 病毒或真菌都可能是病因。 脾肿大可以是轻度至中度肿大。

自身红细胞异常

细胞骨架缺陷

  • 可使得红细胞异常变形，在脾中受困于脾红髓，从而引起脾肿大。[19] 血影蛋白异常是最常见的细胞骨架缺陷类型，可导致遗传性球形细胞增多症。 脾切除术可改善贫血。 遗传性椭圆形红细胞增多症是另一种细胞骨架缺陷类型。

血红蛋白病

  • 可分为地中海贫血和α蛋白或β球蛋白结构缺陷（氨基酸替代）。[20]

  • 在纯合镰状细胞贫血中，脾反复梗死导致自我破坏，脾缩减为一个小的纤维瘤。 但是，在一些镰状细胞变异型中，如镰状细胞病，脾可能会增大。 在儿童中，脾可能会突然肿大和脾内红细胞淤积，这称为隔断危象。 可能随后发生低血压和心血管衰竭。 液体复苏和红细胞输血可挽救生命。

  • 出现由α球蛋白或β球蛋白数量异常导致的地中海贫血。 临床上，地中海贫血分为 3 类。

    • 重度地中海贫血：重度贫血伴随轻度红细胞大小不均，异形红细胞病和重度小红细胞症。 受影响的儿童需要定期输血才能生存。 肝脏和脾脏可变得非常肿大。 通常，在年轻时进行脾切除术有助于增加红细胞寿命。 需要在年轻时开始铁螯合疗法，以预防可导致心脏和肝功能衰竭的含铁血黄素沉着症。

    • 中间型地中海贫血：不太严重的地中海贫血，仅需间歇性输血或在有压力时（如妊娠或术后）输血。 脾通常轻度增大。

    • 轻型地中海贫血：虽然可能出现低色素小细胞性贫血，受影响患者可能不需要输血。 脾可能为正常大小或轻微肿大。

外伤

脾可能会破裂，伴脾包膜撕裂以及腹腔出血，需要进行紧急脾切除术。 极少数情况下，外伤可导致脾包膜内出血，以及出现包膜下出血。

药物相关的疾病

粒细胞集落刺激因子治疗可导致脾肿大。[21] 在罕见病例中，可能导致脾破裂。

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