BMJ Best Practice

诊断步骤

已经认识到胆红素代谢的四种遗传缺陷。吉尔伯特综合征和克里格勒－纳贾尔综合征（I 型和 II 型）与高非结合胆红素血症相关。DJS 和罗托综合征均导致高结合胆红素血症。这两种以高结合胆红素血症为特征的综合征都有相对良性的病程。确诊对于避免不必要的检查以及缓解对该病的担心非常重要。其它病因导致的高结合胆红素血症（例如，良性复发性肝内胆汁淤积症）可能有除黄疸之外的其它症状出现，并存在进行性肝损伤的证据，而这些在 DJS 或罗托综合征中却非常罕见。

病史

对有黄疸病史且一般状态良好的患者，应考虑 DJS 的诊断。黄疸可能是间歇性的，在感染、并发疾病、妊娠或服用口服避孕药的情况下明显加重。据推测，性激素诱发的肝排泄功能降低可使轻度高胆红素血症转变为明显的黄疸。[5][14]应激可能也是诱发因素。[3]患者通常很少有其它症状。已有腹部隐痛和疲乏的报道，但与潜在病变的严重程度不一致，也缺乏相关性。与真正胆汁淤积的相关症状相比，该病无瘙痒表现。[5]

确诊时，患者年龄通常在 10 至 30 岁之间。罕见情况下，也可在新生儿期发病。DJS 在男性和伊朗或摩洛哥犹太人中更为常见。[14][15][16]可能有阳性家族史。

检查

皮肤、巩膜和黏膜变黄可证实黄疸。可能出现肝肿大。一般检查可揭示并发疾病或感染的特征，但不是 DJS 的特异性体征。出现肝病的其它体征，例如肝肿大伴触痛、脾肿大、低白蛋白血症造成的白甲、杵状指或容易瘀伤，提示存在黄疸的其它病因。

实验室检查结果

所有未知病因的黄疸患者均应进行全套 LFT 和凝血功能检查。血清中结合胆红素通常升高，但其它 LFT （例如转氨酶、碱性磷酸酶和 γ-谷氨酰胺转移酶）通常正常。这有助于区分 DJS 和肝外胆道梗阻。[27]总胆红素值通常在 25.7 至 102.6 μmol/L （1.5 至 6 mg/dL）之间，并且超过一半的总胆红素为结合胆红素。与一些也会出现高结合胆红素血症的胆汁淤积性疾病相反，该病的血清胆汁酸通常正常。[28]偶尔可见胆汁酸轻度升高。凝血时间不受影响。

后续检查

尿粪卟啉 I 和粪卟啉 III 比率增高提示应考虑该诊断。粪卟啉是血红素生物合成的副产物。粪卟啉 I 通常随胆汁排泄，而大部分粪卟啉 III 在尿中排泄。在 DJS 中，粪卟啉 I 占所排泄粪卟啉的 80% 以上。

各种肝胆系统疾病患者的总粪卟啉水平可能升高，但这种比率改变是 DJS 特有的现象。[5][28][29]已证明健康新生儿尿粪卟啉水平显著升高，在出生后 2 天内超过 80% 为异构体 I，而到第 10 天，水平会降至正常成人值。[28][30]

如果诊断不明确或怀疑其它疾病，99m Tc-亚氨基二乙酸肝胆显像（胆道闪烁显像）可能有帮助。[27]肝脏摄取放射性核素 99m Tc 良好，但从肝脏排泄到胆道出现障碍。可获得独特的胆道闪烁图，显示肝脏显影明显，显影时间延长，以及胆囊和胆总管显影延迟。该图像与在肝细胞疾病、肝外胆道梗阻或罗托综合征患者中所见的图像不同。

建议所有疑似 DJS 患者进行经皮肝脏活检，以确诊并排除更严重的肝脏疾病。正常的肝组织学表现及肝实质特征性黑色素样色素沉积具有诊断意义。其它所有肝病（包括罗托综合征）没有这样显著的肝细胞色素沉着。[3]或者，在因其它病因进行的手术过程中可能会发现肝脏颜色加深，提示需要进行肝活检。（尿粪卟啉是一种替代标志物而非用于确诊的检测指标。DJS 是一种极为罕见的疾病。因此，通过明确的检查进行确诊并排除其它疾病，将有助于患者消除对这种良性疾病的顾虑。）

无需进一步检查，但这些检查可能作为黄疸一般评估的一部分或在做出 DJS 诊断之前就已经做过了：

  • 肝脏和胆管系统的超声扫描通常正常。口服法胆囊造影，甚至追加造影剂剂量都未能使胆囊显影

  • 手术过程中发现肝脏颜色加深可能提示需要肝活检，以排除更严重的病变。正常的肝组织学表现及肝实质特征性黑色素样色素沉积有助于确诊 DJS 。可经 Masson-Fontana 染色或免疫组化检查来证实。Masson-Fontana 染色显示一名 DJS 患者出现色素沉着[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Masson-Fontana 染色显示一名 DJS 患者出现色素沉着伦敦国王学院医院 Bernard Portmann 教授的个人收藏，授权使用 [Citation ends].Masson-Fontana 染色显示一名 DJS 患者的色素沉着。 患者胆小管多特异性有机阴离子转运蛋白的免疫组化检查显示色素沉着，但无胆小管结构[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 患者胆小管多特异性有机阴离子转运蛋白的免疫组化检查显示色素沉着，但无胆小管结构伦敦国王学院医院 Bernard Portmann 教授的个人收藏，授权使用 [Citation ends].对照组织中多特异性有机阴离子转运蛋白的免疫组化检查显示无色素沉着，但可见不规则胆小管分支结构[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 对照组织中多特异性有机阴离子转运蛋白的免疫组化检查显示无色素沉着，但可见不规则胆小管分支结构伦敦国王学院医院 Bernard Portmann 教授的个人收藏，授权使用 [Citation ends].其它所有肝病（包括罗托综合征）没有这样显著的肝细胞色素沉着。[3]

转运受体胆小管多特异性有机阴离子转运蛋白 (cMOAT)/多药耐药蛋白 2 (MRP2) 也转运白三烯进入胆汁。当（转运受体）出现缺陷时（如在 DJS 中），尿中的白三烯代谢产物排泄量就会增加。这可成为有用的诊断性试验，但尚未在临床中广泛使用。[31]

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