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病因学

中性粒细胞减少可能为获得性或先天性。

获得性疾病可以是在骨髓内引发的原发性疾病（白血病、淋巴瘤和再生障碍性贫血），也可以是继发性疾病（外部病因包括感染、毒性作用、免疫性中性粒细胞减少症、慢性炎症性疾病和营养缺乏）。

先天性疾病通常是遗传性的，但是以散发形式存在。 原发性先天性病因为骨髓衰竭综合征，其造成整体造血功能衰竭，以及单纯中性粒细胞减少症，后者可选择性地引起中性粒细胞生成衰竭。 继发性先天性病因包括免疫缺陷综合征和先天代谢异常。

中性粒细胞减少症通常使得患者容易受到细菌感染，其次是真菌感染，这些感染会造成生命威胁。 病毒感染的风险没有增加。 有一些疾病，如免疫性中性粒细胞减少症，中性粒细胞减少不会使其感染的风险增加。

感染

感染是引起获得性中性粒细胞减少的最常见病因。 持续时间通常很短。 已知的病原体包括细菌、病毒、专性细胞内病原体和寄生虫。

  • 细菌感染：细菌性脓毒症或沙门氏菌（伤寒）或布鲁氏菌感染最常见。

  • 病毒感染：HIV 和甲型、乙型和丙型肝炎感染是必须鉴别的重要病因。其他病毒性病因包括传染性单核细胞增多症、传染性红斑（细小病毒）、流行性感冒、呼吸合胞病毒、风疹、麻疹、水痘和巨细胞病毒。

  • 专性细胞内病原体：病因包括立克次体和人粒细胞埃立克体病（粒细胞和巨噬细胞的一种原发感染）。

  • 寄生虫：此为罕见病因，包括疟疾和利什曼病。

毒性作用

药物诱发的中性粒细胞减少症是获得性中性粒细胞减少症的第二常见的病因。[9] 细胞毒类化疗药物通过破坏分裂的骨髓祖细胞引发中性粒细胞减少；这是可以预料到的与治疗药物的主要作用机制直接相关的副作用。 利妥昔单抗可引起迟发性中性粒细胞减少症，但其作用机制尚不清楚。[11] 但是，许多其他药物的不良反应包括中性粒细胞减少。药物诱发的中性粒细胞减少症在 60 岁以上的患者中更常见，而且更常累及女性。最有可能引起中性粒细胞减少的药物为抗甲状腺药、大环内酯和普鲁卡因胺。药物反应导致的重度粒细胞缺乏症较罕见（1-10 例/百万人/年），且最常由氯氮平、抗甲状腺药（硫代酰胺）和柳氮磺胺吡啶引起。[12][13][14][15]

药物诱发的中性粒细胞减少症的发生由若干机制引起。

  • 抗体介导的中性粒细胞破坏：药物作为免疫原性半抗原（一种小分子物质，只有在与更大的例如蛋白质等载体相结合时才能诱导免疫应答）。半抗原刺激抗体的形成，抗体随后介导循环中性粒细胞的破坏。氨基比林、丙硫氧嘧啶、青霉素和金化合物是最常见的与半抗原生成有关的药物。[16][17]

  • 中性粒细胞凋亡加速：抗精神病药（如氯氮平）生成的代谢物与中性粒细胞结合，引起细胞内谷胱甘肽（一种抗氧化剂）损耗，产生毒性，甚至导致细胞死亡。[18]

  • 补体介导的中性粒细胞溶解：药物作为免疫原性半抗原，刺激抗体生成。但是，抗体不是直接攻击中性粒细胞，而是激活补体，从而通过补体介导破坏中性粒细胞。

  • 抑制造血作用：β-内酰胺抗生素等药物以及一些抗惊厥药（卡马西平和丙戊酸）抑制骨髓内粒细胞和巨噬细胞的集落形成单位。 噻氯匹啶、柳氮磺胺吡啶和氯丙嗪对骨髓内的骨髓前体细胞产生抑制作用。[19]

放疗可通过直接辐射损伤分裂的淋巴干细胞和祖细胞引发中性粒细胞减少症。

获得性免疫性疾病

原发性免疫性中性粒细胞减少可为自身免疫性或同种免疫性（对同一种属其他个体的异己抗原的免疫应答）。中性粒细胞减少症同样可作为严重输血反应的一部分出现。

  • 婴儿的原发性自身免疫性中性粒细胞减少症 (AIN)：中性粒细胞特异性抗原的抗体导致脾隔断形成或补体介导中性粒细胞的破坏。 平均发病年龄为 6 至 12 个月。 虽然中性粒细胞减少症通常很严重，但威胁生命的细菌感染很少见。 大多数患者在约 1~2 年的时间内自发恢复。[20]

  • 成人自身免疫性中性粒细胞减少症 (AIN)：病因与婴儿的原发性 AIN 相同。在成人中，AIN 常与慢性炎症性疾病有关，例如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮或干燥综合征。

  • 新生儿同种免疫中性粒细胞减少症：来自母体血清的中性粒细胞特异性抗体与胎儿中性粒细胞上表达的遗传自父亲的抗原相结合；这些 IgG 抗体进入胎儿循环系统，在宫内或新生儿期引起中性粒细胞破坏。可在首次妊娠时发生，且可对未来妊娠造成影响。即使是重度中性粒细胞减少症，感染也很罕见。通常在约 11 周时（范围为 3~28 周）自行恢复。

获得性骨髓疾病

可分为 4 大类型。

  • 霍奇金和非霍奇金淋巴瘤是成熟淋巴细胞的原发性恶性肿瘤，两者通过各自在活检中的病理鉴别。 淋巴瘤细胞的克隆性增殖和扩散使正常中性粒细胞的生成减少，造成中性粒细胞减少症。

  • 骨髓增生异常综合征、急性或慢性髓性白血病、和急性或慢性淋巴细胞白血病均由异常祖细胞不受控增生和克隆性扩增所引起。这些疾病可对祖细胞分化过程的不同阶段造成影响，但均可通过妨碍正常中性粒细胞生成而导致中性粒细胞减少。

  • 再生障碍性贫血由自身免疫或毒性破坏造血干细胞引起，从而引发全血细胞减少。

  • 实体瘤的骨髓转移可以因骨髓腔的浸润导致中性粒细胞减少。 任何肿瘤都可以转移到骨髓，但最常见的是儿童神经母细胞瘤以及成人乳腺、前列腺和肺癌。 骨髓转移是预后不良的一个标志。

营养不良

维生素 B12、叶酸和铜元素的营养缺乏可导致中性粒细胞减少和贫血。酗酒患者的中性粒细胞减少可归因于营养缺乏，最显著的是维生素 B12 和叶酸缺乏；酒精直接引起的骨髓毒性很少见。

  • 维生素 B12 和叶酸是必需的 DNA 合成物，如果缺乏将导致造血功能受损。 主要累及红细胞，导致贫血，但同样累及骨髓细胞，导致中性粒细胞减少。

  • 铜缺乏症造成贫血和中性粒细胞减少的机制尚不清楚。

炎性

中性粒细胞减少可在慢性炎症性疾病的背景下出现。 潜在机制因病情而异。

  • 类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮：中性粒细胞减少症的主要机制是炎症。骨髓的大颗粒淋巴细胞浸润使成熟中性粒细胞生成受损。但是，患者还可能发生相关自身免疫性中性粒细胞减少症 (AIN)。

  • Felty 综合征：这是一种伴有类风湿性关节炎、脾肿大和中性粒细胞减少的综合征。 脾隔断形成和中性粒细胞破坏是中性粒细胞减少的主要机制，但触发因素尚不清楚。

  • 干燥综合征：认为主要机制为自身免疫，与 AIN 相似。

中性粒细胞分布不均（假性粒细胞减少症）

中性粒细胞分布在循环系统（循环池）和组织（边缘池）间。 中性粒细胞再分布和凝集造成假性粒细胞减少症。[2]

  • 中性粒细胞边聚增加：中性粒细胞再分布到边缘池可导致循环池中明显的中性粒细胞减少，但是中性粒细胞的总数是正常的。 这是一种较小病理意义的生理变异。

  • 循环池中中性粒细胞凝集增加导致在采集和处理血样时低估中性粒细胞计数。 这在抗凝治疗中最常见。 同样原因也可见于异常蛋白血症，但此情况复杂，因为异常蛋白血症的潜在原因也可引起真正的中性粒细胞减少症。

  • 实验室伪像：乙二胺四乙酸 (EDTA) 广泛用于防止进行全血细胞计数的血样凝结。但是，若不及时处理血样，EDTA 可引起中性粒细胞在血样管内凝集，导致中性粒细胞计数偏低。用新样本进行重复检测可发现错误。

先天性骨髓衰竭综合征

重度先天性中性粒细胞减少症和 Kostmann 综合征

  • 重度先天性中性粒细胞减少症属于一组异质性疾病。首个描述的疾病为 Kostmann 病，是一种常染色体隐形遗传的先天性粒细胞缺乏综合征。许多重度先天性中性粒细胞减少症现均有描述，包括常染色体显性、常染色体隐性、X 连锁和散发的中性粒细胞减少症。

  • 60% 与中性粒细胞弹性蛋白酶基因 (ELA2) 中的突变有关。 Kostmann 综合征的明确特征是，HAX1 基因突变以及常染色体隐性。[21]

  • 在疾病病程中，可能进展出细胞遗传学异常，指示转化为骨髓增生异常综合征或急性白血病。 最常见的异常为单倍体 7，占所有病例的 50%。 约 12% 的病例将进展为急性白血病。[22][23][24]

Fanconi 贫血

  • Fanconi 贫血通常是常染色体隐性遗传，但也可以是 X 连锁的。

  • 已鉴定 13 个基因中的突变。 这些基因编码的蛋白形成核复合体，参与 DNA 损伤反应。 然而，基因突变导致骨髓衰竭的确切机制尚不清楚。

Shwachman-Diamond综合征 (SDS)

  • SDS 是罕见的常染色体隐性疾病，它导致胰腺外分泌功能障碍、中性粒细胞减少（可表现为间歇性）和骨骼异常。[25] 此外，剩余的中性粒细胞可能出现趋化性和游走性异常。

  • 90% 的患者有 SBDS 基因，但突变和骨髓衰竭的关系尚不清楚。

Pearson 综合征

  • 特征为难治性铁粒幼红细胞性贫血和骨髓前体细胞空泡，不同程度的中性粒细胞减少和血小板减少，以及胰腺外分泌功能衰竭。[26]

  • 线粒体 DNA 突变导致出现一种线粒体病变。 线粒体 DNA 大量缺失是该病的一个标志。[27]

先天性角化不良

  • 特征是指甲异常、网状皮疹和白斑。 已发现的遗传方式有 X 连锁的、常染色体显性和常染色体隐性。

  • 遗传缺陷会降低端粒酶功能。 端粒维持染色体的稳定性，骨髓高度依赖端粒的保护来保持它的高增殖率。 端粒酶缺失导致骨髓衰竭。 X 连锁方式中可见 DKC1 基因突变。 TERC 基因突变与常染色体显性遗传方式有关。 NOP10 基因突变与常染色体隐性遗传方式有关。

Griscelli 综合征

  • Griscelli 综合征是常染色体隐性遗传的综合征，包括白化病、中性粒细胞减少症、血小板减少症和噬血细胞性淋巴组织细胞增生症。 可出现被认为是由于脑部淋巴组织细胞浸润引起的神经系统变化。

  • 中性粒细胞减少症通常是由骨髓内侵入的巨噬细胞吞噬中性粒细胞（嗜血细胞综合征）造成。

  • Griscelli 综合征有 3 种类型。 中性粒细胞减少症最常与 II 型 Griscelli 综合征有关，由 RAB27a 基因突变引起。

Barth 综合征

  • 该病造成中性粒细胞减少症和心肌病。

  • 由 TAZ 基因突变造成，导致心磷脂不足和线粒体异常。[28]

先天性孤立的中性粒细胞减少症

周期性中性粒细胞减少症

  • 造成波动性中性粒细胞减少，其中性粒细胞计数周期约为 21 天，范围为 14~36 天。 中性粒细胞峰值水平在周期中是正常的，且最低点达到 0，并持续 3~10 天。 通常为表达易变的常染色体显性疾病，但也可出现散发病例。

  • 常染色体显性的遗传基础尚不清楚。 散发病例与中性粒细胞弹性蛋白酶基因 ELA2 中的突变有关。[29]

慢性特发性中性粒细胞减少症

  • 描述尚未发现慢性中性粒细胞减少症患者的病因。 通常在年长儿童或成人中出现。 中性粒细胞生成正常，但循环池中的淋巴细胞的破坏增加。 由于有骨髓储备和充足的中性粒细胞输送到组织中，这些患者没有出现复发性感染。

  • 病因学尚不清楚，但认为是自身免疫性病因，约 40% 患者的抗中性粒细胞抗体结果呈阳性。 如果证实这点，慢性特发性中性粒细胞减少症可归为免疫性中性粒细胞减少症，而非先天性中性粒细胞减少症。

先天性骨髓粒细胞缺乏症

  • 表现为中度至重度中性粒细胞减少症的常染色体显性疾病。 病因学尚不完全清楚，可能涉及滞留于骨髓中的中性粒细胞增多。 中性粒细胞有明显的细胞质空泡，核异常和分叶过多，并且只有非常细的微丝连接核叶。 大多数患者没有出现严重感染。[30]

Cohen 综合征

  • Cohen 综合征包含多种多发性先天性畸形和精神发育迟滞。 典型的表型包括轻度至重度精神运动性迟滞、小头畸形、乐观性格、特色性面部特征、童年张力降低和关节松弛、躯体肥胖、间歇性中性粒细胞减少症、进展性视网膜营养不良和屈光性近视。 其为常染色体隐性遗传的综合征。

  • 这些患者的中性粒细胞减少症并不使得他们容易受到感染。 如果Cohen综合征发病时存在中性粒细胞减少症，不需要进行进一步的病情检查。[31][32]

  • 出现 COH1 基因突变，但基因的正常功能尚未明确定义。 人们认为 COH1 基因产物涉及细胞内蛋白质的分类和运输，但仍不清楚此综合征的临床特征是如何产生的。

II 型 Hermansky-Pudlak 综合征

  • 以眼皮肤白化病和血小板缺陷为特征，原因为缺乏血小板致密体。 其为常染色体隐性疾病。 可出现重度中性粒细胞减少症。

  • 由影响接合体蛋白质-3 复合物的突变引起。 该复合物对黑色素细胞、血小板、细胞毒性 T 淋巴细胞和自然杀伤细胞中的膜泡运输造成影响。 中性粒细胞减少症与中性粒细胞弹性蛋白酶的数量减少有关。[27]

P14 缺乏症

  • 包括局部白化病、身材矮小症以及 B 细胞和细胞毒性 T 细胞缺乏。这是一种常染色体隐性疾病，可造成重度中性粒细胞减少症，伴中性粒细胞绝对计数 <500/microlitre 或 <0.5 x 10^9/L。

  • 可见 MAPBIP 基因突变。[27] 突变降低 RNA 稳定性，导致蛋白质水平降低和溶酶体功能出现异常。

先天性免疫缺陷疾病

普通变化型免疫缺陷病

  • 一种 IgG、IgM 或 IgA 生成量不足，且 T 淋巴细胞功能障碍的多变的常染色体显性遗传综合征。

  • 由 TNFRSF13B 基因突变造成，TNFRSF13B 是 B 细胞中同种型转换的介质。 主要作用是防止 IgM 产物转化为 IgG、IgA 和 IgE。 但是，相关的常染色体隐性突变可导致不同的疾病症状。

  • IgG 生成量不足和 T 淋巴细胞功能受损造成中性粒细胞减少症。[33]

X 连锁无丙种球蛋白血症

  • X 连锁无丙种球蛋白血症是一种 X 连锁的隐性疾病。

  • 它是由布鲁顿氏酪氨酸激酶 (BTK) 中的基因突变引起。 BTK 对 B 细胞成熟很重要，突变导致生成不成熟的 B 细胞，后者不可合成抗体。

  • IgG 生成量不足造成中性粒细胞减少症。[33]

高 IgM 综合症

  • 由于无法将 IgM 抗体产物转化为 IgG、IgA 和 IgE 引起。

  • IgG 生成量不足造成中性粒细胞减少症。

  • 原因为 CD40 信号传导缺陷。CD40 是一种表面受体，使得 T 细胞呈递信号给 B 细胞，B 细胞转而产生 IgG。受体突变或其信号级联阻止 T 细胞呈递免疫球蛋白 (Ig) 生成转换信号。

  • 最常见形式是 X 连锁隐性，由受体 (CD40L) 基因突变引起。 有其他 4 种常染色体隐性形式。 这些形式罕见，且可累及 CD40 信号通路中的蛋白质。[33]

软骨毛发发育不良

  • 造成短肢侏儒症和免疫缺陷。

  • 一种由 RMRP 突变造成的常染色体隐性疾病，RMRP 是细胞生长所必需的核糖核蛋白。

  • 中性粒细胞减少主要是由 T 细胞系统缺陷造成。 潜在突变如何造成免疫缺陷尚不清楚。[33]

网状组织发育不良

  • 骨髓淋巴样细胞缺失造成重度中性粒细胞减少症。

  • 遗传是常染色体隐性遗传。 基础基因突变未知。[33]

WHIM 综合症

  • 一种具有疣、低丙种球蛋白血症、感染和先天性骨髓粒细胞缺乏四联症 (WHIM) 的综合征。

  • 由低丙种球蛋白血症引起，导致中性粒细胞减少症和广泛的人乳头状瘤病毒 (HPV) 感染。 从出生起外周中性粒细胞计数低，但骨髓通常细胞过多，其中成熟的中性粒细胞数量增多。 同样可见 T 细胞功能障碍。

  • 选择性地缺乏对 HPV 的免疫力；对所有其他病毒的免疫通常是正常的。

  • 大多数患者有 CXCR4 基因（调整骨髓中中性粒细胞的释放）的杂合突变，导致中性粒细胞在骨髓中滞留。[34]

Chediak-Higashi 综合征

  • 一种伴随局部白化病、轻度出血素质、重度免疫缺陷、中度中性粒细胞减少和进展性神经功能缺损的综合征；85% 的患者将进展出单克隆淋巴组织细胞浸润多器官，导致多器官系统衰竭。

  • 循环粒细胞有独特的外观，即所有粒细胞谱系的细胞有非常大的嗜天青颗粒；这是诊断特征。

  • 遗传是常染色体隐性遗传，有 LYST 基因突变。 此蛋白质缺失将改变分泌性溶酶体的正常调节，导致免疫细胞功能失调和色素减退。

Schimke 免疫-骨发育不良

  • 一种罕见的常染色体隐性疾病，表现为多变的多系统临床疾病。 包括脊椎骨骺发育不良、生长迟缓、蛋白尿和肾功能衰竭、淋巴细胞减少、中性粒细胞减少和其他血细胞减少以及细胞免疫缺陷。

  • 由 SWI/SNF 及基质相关的肌动蛋白依赖性染色质基因调控因子 SMARCAL1 的突变造成。

Wiskott-Aldrich 综合征

  • 一种 X-连锁隐性综合征，其特点为血小板减少症，伴血小板容量低、免疫缺陷和湿疹。

  • 由编码 Wiskott-Aldrich 综合征蛋白质的基因激活突变引起，涉及肌动蛋白细胞骨架的调节。 细胞骨架调节异常使得各种白细胞功能异常。

先天性代谢缺陷

中性粒细胞减少症可与几种先天性代谢异常有关，包括糖原贮积病 1B、甲基丙二酸尿、Neumann-Pick 病和戈谢病 (Gaucher's disease)。这些患者中性粒细胞减少症的准确机制尚不清楚，但可能由于中性粒细胞受到胞质内代谢物积聚和能量生成受损的刺激，导致其凋亡而引起。

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