诊断步骤
中性粒细胞减少症通常是在患者出现发热或复发性细菌感染时诊断出。其同样可在常规实验室检查时或患者在进行另一疾病评估时诊断出。如果检测到，应重复进行全血计数 (FBC) 检查、鉴别诊断和人工镜检外周血涂片来确认。[36][37]
诊断方法因成人和儿童而异。在成人中，最可能的病因为感染、药物诱导的中性粒细胞减少症或原发性获得性骨髓病。在儿童中，最可能的病因为免疫性中性粒细胞减少症。感染和药物仍然是常见病因。需要对儿童采用逐步测试方法来检测先天性疾病。
成人的一般病史和检查
成人通常会出现发热、不适、感染或口疮。 中性粒细胞减少症最常由感染、药物诱导、恶性或自身免疫性病因引起。 中性粒细胞减少症通常无既往史或家族史。 免疫性中性粒细胞减少症在成人中很少见，且不会增加感染风险。 仅应在骨髓活检正常的无症状患者中考虑假性粒细胞减少症的诊断。
成人的主要病史特征包括：
感染：应寻找已知感染病因和后遗症的特征性危险因素和症状。
药物和治疗史：使用可引起中性粒细胞减少的任何药物应提示怀疑不良药物反应。[1][36][38][39] 抗凝剂同样可引发假性粒细胞减少症。中性粒细胞减少症是化疗或放疗的预期不良反应。[40]贫血相关症状（疲乏、呼吸困难和眩晕）、血小板减少症（出血和易发生挫伤）、淋巴结肿胀、盗汗或体重减轻提示应考虑血液系统恶性肿瘤。贫血和血小板减少症状同样可提示获得性再生障碍性贫血或骨髓增生异常综合征。
营养史：饮食摄入量不足可导致维生素 B12、叶酸或铜缺乏。这对酗酒者来说尤其常见。
病史：可能有慢性炎症性疾病（类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮 [SLE]、Felty 综合征、干燥综合征）。
成人的主要检查特征包括：
感染：重要体征为发热、心动过速和低血压。 应寻找已知感染病因和后遗症的典型体征。
皮肤变化：许多感染与特征性皮肤变化有关。 因血小板减少导致的瘀斑或瘀点可见于血液恶性肿瘤、再生障碍性贫血或骨髓增生病。 慢性炎症性疾病与特征性皮肤变化和关节变形有关。
淋巴结肿大：可见于血液恶性肿瘤和传染性单核细胞增多症。
脾肿大：可见于血液恶性肿瘤。
儿童的一般病史和检查
儿童通常出现复发性细菌感染，伴随或不伴随生长障碍。 2 岁以下儿童的最可能病因是婴儿期的原发性自身免疫性中性粒细胞减少症。 新生儿应同样怀疑新生儿同种免疫中性粒细胞减少症。 感染和不良药物反应同样为常见病因，且在大龄儿童中更重要。 急性淋巴细胞性白血病 (ALL) 可能出现在 5 岁以下儿童中。 先天性中性粒细胞减少症通常在出生后前几个月诊断出。 仅应在无症状的患者中考虑假性粒细胞减少症的诊断。
儿童的主要病史特征包括：
家族史：可能出现兄弟姐妹或父母有免疫性中性粒细胞减少症病史。 大多数先天性异常是遗传的。 可能检测到白血病家族史。
感染：应寻找已知感染病因和后遗症的特征性危险因素和症状。
药物史：使用可引起中性粒细胞减少的任何药物应提示怀疑不良药物反应。
贫血相关症状（疲乏、呼吸困难和眩晕）和血小板减少症（出血和容易擦伤）应提示考虑 ALL。
儿童的主要检查特征包括：
身高和体重评估。
感染：重要体征为发热、心动过速和低血压。 应寻找已知感染病因和后遗症的典型体征。
皮肤变化：许多感染与特征性皮肤变化有关。 血小板减少症引起的瘀斑或瘀点可见于 ALL 中。
淋巴结肿大：可见于 ALL 中。
脾肿大：可见于 ALL 中。
肝肿大：可见于糖原贮积病。
感染引起的中性粒细胞减少症
已知有一系列原发性感染能引起中性粒细胞减少症。是否怀疑特定的感染取决于患者年龄。HIV、病毒性肝炎或专性细胞内细菌感染为严重疾病，不得遗漏。脓毒症也是一个重要病因，并需要立刻识别和紧急治疗。感染的最常见部位是肺部，其次是血液、腹部、尿道、皮肤和软组织感染。需要进行排除的更罕见的脓毒症病因包括脑膜炎和细菌性心内膜炎。呼吸合胞病毒感染、传染性红斑、风疹、麻疹和水痘可在临床上进行诊断。其他感染存在非特异性症状，需要通过相应的试验进行确诊。对于具有这些感染的已知危险因素的患者，保持对疟疾和利什曼病的警惕至关重要。
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 中性粒细胞减少症需排除的较重要的病毒性病因（IV，静脉；RUQ，右上象限）由 BMJ Knowledge Centre 创建 [Citation ends].
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 中性粒细胞减少症在儿童中的其他病毒性病因由 BMJ Knowledge Centre 创建 [Citation ends].
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 中性粒细胞减少症在任何年龄组中的其他病毒性病因由 BMJ Knowledge Centre 创建 [Citation ends].
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 中性粒细胞减少症的细菌性病因（bpm，次/分）由 BMJ Knowledge Centre 创建 [Citation ends].
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 细胞内病原体和寄生虫已知可引起中性粒细胞减少由 BMJ Knowledge Centre 创建 [Citation ends].
中性粒细胞减少症增加了对细菌和真菌感染的易感性，这些感染可能是致命的。 这些患者中最重要的一般体征为发热、心动过速和低血压，中性粒细胞减少症的个体可能并无常见的炎症体征或体征不明显。
继发性感染的来源通常是肠道和黏膜内源性菌群，通常为葡萄球菌和革兰氏阴性细菌。常见感染部位包括黏膜（牙龈炎、口疮性溃疡、口腔炎、直肠周围脓肿）、皮肤（蜂窝织炎）、肝脏（肝脓肿）、上呼吸道及肺部（肺炎）。[1][2] 还会出现口腔念珠菌病、真菌皮肤和指甲感染。病毒性或寄生虫感染风险没有增加，但无症状性感染（如巨细胞病毒）可变为症状性感染。
药物诱发的中性粒细胞减少
药物诱发的中性粒细胞减少症在 60 岁以上的患者中更常见，而且更常累及女性。 最有可能引起中性粒细胞减少的药物为抗甲状腺药、大环内酯和普鲁卡因胺。 药物反应导致的重度粒细胞缺乏症较罕见，且最常与氯氮平、抗甲状腺药（thionamides）和柳氮磺胺吡啶有关。[9][12][13][14][15] 中性粒细胞减少症通常在开始服用药物后的 1~2 天内出现，且可在数小时内出现。如果停用药物，通常在 1~3 周内缓解。有描述在接受利妥昔单抗治疗后出现迟发性中性粒细胞减少症。[11]
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 与中性粒细胞减少相关的药物和化学物（ACE、血管紧张素转化酶）由 BMJ Knowledge Centre 根据作者信息创建 [Citation ends].
先天性中性粒细胞减少症
最常见的先天性疾病为重度先天性中性粒细胞减少症和周期性中性粒细胞减少症。
重度先天性中性粒细胞减少症：大多数疑诊此病的患者是由于在 1 岁时早期发作重度细菌感染且中性粒细胞绝对计数 (ANC)＜200/μL 或＜0.2×10^9/L。第一个症状可能是在刚出生后发生的脐炎（脐残端的感染）。中耳炎、肺炎、上呼吸道感染、皮肤或肝脏脓肿也较常见。频繁出现口疮性口腔炎和齿龈增生，并可导致恒齿提早脱落。
周期性中性粒细胞减少症：特征为每 21 天重复的中性粒细胞减少症周期。 在峰值时，中性粒细胞正常。 在最低点时，患者出现中性粒细胞减少症的临床表现，包括不适、发热、黏膜溃疡、颈腺病、腋窝或腹股沟脓肿。[2] 常见有家族史，但可出现散发病例。 患者通常在出生时身体健康，但很快出现间歇性感染，且大部分是呼吸道感染。 与重度先天性中性粒细胞减少症患者相比，该病患者通常在诊断时年龄更大，且较少经历严重感染。 通常在童年期作出诊断，但可在成人中出现。 罕见的成人症状一般与克隆性 T 淋巴细胞疾病、克罗恩病、妊娠或暴露至辐射或某些药物有关。[41]
皮肤变化和变形特征可见于一些更罕见的先天性中性粒细胞减少症中，且在检查时可能症状很明显。 可见于先天性中性粒细胞减少症的皮肤变化包括咖啡牛奶斑（Fanconi 贫血）、重度湿疹性皮疹（Shwachman-Diamond综合征）和硬皮病样改变（先天性角化不良）。 Fanconi 贫血中可见拇指发育不良。 身材矮小症、干骺端骨发育不良和骨骺发育异常可见于Shwachman-Diamond综合征。 指甲变化可见于先天性角化不良。
成人的诊断试验
综合检查与治疗试验
应重复进行全血计数 (FBC) 检查、鉴别诊断和人工镜检外周血涂片来确认中性粒细胞减少症的诊断。一些疾病可能会出现淋巴细胞增多或单核细胞增多。将会检测到特征性血液学异常，这可对诊断起指导作用。
在药物导至的中性粒细胞减少症中，中断已知致病药物将使得中性粒细胞减少症在 1~3 周内缓解。 不需要进行进一步试验，但如果怀疑指数高，可能需要排除其他病因。
疑似原发性感染
疑似患有脓毒症的患者需要进行全面评估来确定感染源，以及区分感染性休克和其他休克。 早期识别诊断十分重要，因为早治疗可带来显著的短期和长期结局获益。 血液、尿液和痰液培养将识别致病微生物。 需要进行胸片(CXR) 以检测肺部感染征象，这是最常见病因。 可使用肌酐作为脓毒症严重程度的指标。 需要进行胸部或腹部 CT 来探测积液或脓肿。 如果怀疑患有脑膜炎，应当进行腰椎穿刺术来排除脑膜炎。
使用血培养来诊断伤寒（沙门氏菌）。针对根据临床特征怀疑出现感染的所有患者，应进行血液培养。
利用抗体血清学诊断布鲁氏菌病，如果有感染征象，应进行试验。
病毒筛查一般包括 HIV、甲型、乙型和丙型肝炎、巨细胞病毒和 EB 病毒，且应对所有患者进行检查。如果未出现典型临床症状，还要进行细小病毒属筛查。
立克次体感染和人粒细胞埃立克体病通过抗体血清学诊断，但抗体仅在感染的 7~10 天出现。 只有在根据临床特征有疑似诊断时需要进行这些试验。 如果怀疑患有这些疾病，应开始试验治疗。
如果根据危险因素和临床病史怀疑患有疟疾，需要进行红细胞显微镜检查，将探测到寄生虫在细胞内无性繁殖的形式。
皮肤利什曼病通过皮肤刮片的显微镜检查或聚合酶链反应检查进行诊断。内脏利什曼原虫病利用抗体血清学进行诊断。只有在危险因素和临床发现提示该诊断时才需进行这些试验。
疑似营养不良
应检测患者的血清 B12、叶酸和铜水平。
B12 和叶酸缺乏通常会造成相关贫血。
如果维生素 B12 和叶酸水平在酗酒患者中正常，考虑进行骨髓活检来排除酒精相关的骨髓毒性。
疑似原发性获得性骨髓疾病
这些是需要立即诊断和治疗的严重疾病。
全血细胞计数和分类计数以及血涂片将根据不同基础疾病显示不同血液异常，且所有患者均需要进行此类检查。
如果怀疑淋巴瘤，应进行红细胞沉降率 (ESR) 检查，因为这些患者的 ESR 升高，且与预后相关。
所有患者需要进行血清电解质检查。 在血液恶性肿瘤中，可能会出现高钙血症和高磷酸血症。
肾脏和肝脏情况是重要的基线研究。
血清尿酸和乳酸脱氢酶：尿酸和乳酸脱氢酶在血液系统恶性肿瘤中可能升高。尿酸水平反映了肿瘤负荷。
如果有大量出血的相关症状，需要检查凝血情况（凝血酶原时间、部分凝血活酶时间、纤维蛋白原、D-二聚体）。
流式细胞计：提供慢性淋巴细胞性白血病 (CLL) 的确诊依据。 该检查应在骨髓活检前进行，因为 CLL 患者不需要进行骨髓活检。
淋巴结活检：提供霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤的确诊依据。 可添加免疫组织化学研究来区分这些淋巴瘤。
骨髓穿刺：提供确诊再生障碍性贫血的依据。
骨髓活检：用于急性白血病（急性髓系白血病 [AML] 和急性淋巴细胞白血病 [ALL]）、骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血和骨髓转移的明确诊断。其同样用于淋巴瘤分期。已排除慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 的所有患者均需进行骨髓活检。
其他表型检查用于确认诊断和寻找干细胞移植的合适捐献者。
疑似免疫性中性粒细胞减少症
抗中性粒细胞抗体具有诊断意义。 通常需要进行重复检测以获得阳性结果。
慢性炎症性疾病
如果患者发展成中性粒细胞减少症，可能会出现抗中性粒细胞抗体。 通常需要进行重复检测以获得阳性结果。
骨髓活检显示大颗粒淋巴细胞浸润，但不需要进行该检查来评估由慢性炎症性疾病引起的中性粒细胞减少。如果存在原发性获得性骨髓疾病的临床特征，可以进行骨髓活检，以排除这些疾病。
很少需要进行潜在疾病的试验，因为通常已明确诊断。
必要时，进行关键的诊断试验——类风湿因子或抗补体调控蛋白抗体（类风湿性关节炎和 Felty 综合征）、抗核抗体或抗双链 DNA 抗体 (系统性红斑狼疮)、抗 60kDa Ro 和 La 抗体（干燥综合征）来诊断潜在疾病。
疑似假性粒细胞减少症
需要进行手动分类，以鉴别样本处理之前由于凝集增加或抽血和化验时间过度延迟导致的实验室伪像。
着边增加导致的假性粒细胞减少症是一种用于无症状患者的排除诊断。
儿童的诊断试验
诊断策略因成人和儿童而异。 最可能的病因是获得性免疫性中性粒细胞减少症（婴儿的原发性自身免疫性中性粒细胞减少症或新生儿同种免疫中性粒细胞减少症）。 如果已排除该项，应进行先天性中性粒细胞减少症和血液恶性肿瘤检查。 提示感染病因的临床特征应进行感染方面的检查。 任何潜在可能引起中性粒细胞减少的药物应该停用。
初步检查包括：
全血细胞计数：与成人一样，必须确认中性粒细胞减少症。 分类计数检查可能显示原始细胞（急性白血病）或在先天性中性粒细胞减少病因可见的特定中性粒细胞外观。 患免疫性中性粒细胞减少症的儿童可能出现代偿性单核细胞增多，并伴随重度中性粒细胞减少症。
抗中性粒细胞抗体：需要检测免疫性中性粒细胞减少症。 如果原本健康的婴儿在 6 个月或更晚时间首次发作中性粒细胞减少症，或有自身免疫性中性粒细胞减少症家族史，则很可能出现免疫性中性粒细胞减少症。 如果试验结果阳性，不需要进行骨髓活检。 如果试验结果阴性，必须重复试验，因为几项检测通常需要获得阳性结果。 如果大多数抗体粘附于细胞，则利用游离抗体进行分析，这样试验结果将呈阴性。
ANC 用于诊断重度先天性中性粒细胞减少症。 诊断不需要进行骨髓活检，但需要监控恶性转化。
一系列全血细胞计数检查用于诊断周期性中性粒细胞减少症。 不需要进行骨髓活检。
骨髓活检和基因检测：如果抗中性粒细胞抗体试验结果阴性，且未怀疑患有先天性中性粒细胞减少症或周期性中性粒细胞减少症，应考虑进行骨髓活检和基因检测以排除急性淋巴细胞白血病 (ALL) 或更罕见的先天性疾病。中性粒细胞减少症的先天性病因通常使得患者在 1 岁前出现复发性或重度感染，且最常在前 6 个月出现。ALL 往往影响年龄较大的儿童，发病率最高的年龄为 5 岁。
血清免疫球蛋白：如果抗中性粒细胞试验结果阴性，且不怀疑患有先天性中性粒细胞减少症或周期性中性粒细胞减少症，应检测血清免疫球蛋白，以发现先天性免疫缺陷综合征。
感染诊断：许多儿童易患的病毒可在临床上进行诊断（呼吸合胞病毒 [RSV]、风疹、麻疹、水痘）。如果为非特异性症状，诊断方法与成人相同。HIV 和肝炎是要排除的重要感染。
癌症儿童和年轻患者中有关血清标志物的预测值结果（包括 C-反应蛋白、前降钙素和白介素-6）是不同的。[42] 当前数据并不支持进行这些试验。
先天性疾病的后续针对性诊断试验包括：
重度先天性中性粒细胞减少症：诊断根据系列计数作出，计数显示持续 ANC 低于 200/μL 或＜0.2×10^9/L。 应检测抗中性粒细胞抗体，以确认不是免疫介导的中性粒细胞减少症。 其他血液学异常可能包括轻度贫血和血小板增多。 可出现外周血单核细胞增多和嗜酸粒细胞增多。 骨髓检查显示，在前髓细胞/髓细胞时期出现中性粒细胞前体细胞的“成熟阻滞”，并可能显示嗜酸粒细胞和单核细胞数量增加。 细胞结构通常正常或略有减少，且细胞遗传学通常正常。
周期性中性粒细胞减少症：通过重复 全血细胞计数 测量（一周 3 次，共 6 周）作出诊断。 全血细胞计数 将显示中性粒细胞计数的特征性周期，处于 0 到正常范围内，约每隔 21 天开始重复。 诊断不需要进行骨髓活检。 如果在重度中性粒细胞减少症的前几天进行检查，骨髓显示前髓细胞时期无进展，但随着中性粒细胞计数增加而回到正常状态。[36]
更罕见的先天性病因的诊断通常需要进行骨髓活检和细胞遗传学检查。 通过比较暴露于双环氧丁烷或丝裂霉素-c 的正常对照组并观察增加的染色体断裂，进行 Fanconi 贫血的诊断。 临床上怀疑先天性角化不良，但是由于特征性的指甲变化直到 10 至 20 岁才出现，因此可能会误诊为获得性再生障碍性贫血。 如果作为获得性再生障碍性贫血进行同种异体造血干细胞移植，特征性的指甲变化可能会被误诊为移植物抗宿主病。 通过细胞遗传学进行确诊。 Griscelli 综合征可通过显微镜观察毛干上的黑素细胞沉积来诊断。
慢性特发性中性粒细胞减少症为排除诊断，不会增加感染的风险。 先天性骨髓粒细胞缺乏症不会增加感染的风险，且根据中性粒细胞的特征性形态诊断。 Cohen 综合征可临床上诊断，通过细胞遗传学确诊。 中性粒细胞减少症作为综合征的一部分，不会增加感染风险，且不需要进一步检查。 2 型 Hermansky-Pudlak 和 P14 缺乏均造成白化病，均可利用细胞遗传学诊断。
应进行免疫球蛋白筛查来筛查免疫缺陷病。 部分建议通过特有的临床特征诊断。 确诊包括特征性的中性粒细胞外观或细胞遗传学特征。
先天性代谢缺陷可使用临床表现筛查法则诊断，如美国医学遗传学会制定的法则。[43]
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 先天性骨髓衰竭综合征（ANC，中性粒细胞绝对计数）由 BMJ Knowledge Centre 创建 [Citation ends].
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 先天性孤立的中性粒细胞减少症由 BMJ Knowledge Centre 创建 [Citation ends].
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 先天性免疫缺陷疾病（Ig，免疫球蛋白）由 BMJ Knowledge Centre 创建 [Citation ends].
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