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病因学

在稳定状态下，血清肌酐与肾小球滤过率 (glomerular filtration rate, GFR) 呈负相关。当 GFR 降低，血清肌酐增加，直到肌酐的滤过和分泌速率等于它的产生速率，达到一个稳定状态。因而在临床实践中肌酐的增高被用作 GFR 降低的一种标志物。血清肌酐的水平受影响血清肌酐产生、肾小球滤过率和肾小管分泌等因素的影响。此外，选择的检测方法也影响测量结果。

血清肌酐水平升高通常与 GFR 降低相关，但以下因素也可能导致其水平升高：

  • 血清肌酐的正常生物学差异

  • 合并使用可抑制肾小管分泌或导致肾灌注发生血流动力学改变的药物

  • 肌酸的营养性或补充性摄入

  • 遗传性或获得性肌肉疾病时，血清肌酐生成量增加。

假阳性可因为干扰物质或者检测方式的选择造成。

影响肌酐产生的因素

影响肌酐产生的生物学差异性包括肌肉质量、年龄、性别、种族、患者本身和患者之间存在的差异。肌酸的营养性或补充性摄入也可能影响血清肌酐水平。

肌肉质量

  • 人体每天产生的肌酐量取决于个人的肌肉质量：一个年轻、肌肉发达的男性比身材娇小、年纪大的女性产生的肌酐要多。没有考虑因个体间肌肉质量的差异而造成的肌酐产生差异，可能会导致对血清肌酐水平的误读。例如，在一个年轻、健康人的参考范围内的血清肌酐值与一个老年人相同的血清肌酐值所反映的 GFR 值是完全不同的。即使血清肌酐水平升高通常代表肾脏病变，但在某些肌肉消耗性疾病、营养不良和截肢的情况下，较低的血清肌酐值不能排除存在潜在的肾功能不全。

  • 在肥胖个体，多余的脂肪质量并不增加肌酐的生成量。

  • 由于正常情况下肌肉质量变化很小，所以通常每人每天的肌酐生成量大致相同。

年龄和性别

  • 女性和老年人通常肌肉质量较低，因而肌酐的产量较低，血清肌酐值较男性和年轻人群低。这些年龄和性别的差异在绝大多数 eGFR 公式中都被考虑在内。

  • 使用患者人口统计资料估算肌酐产生的方程夸大了老年人及女性发生慢性肾病(CKD)的可能性，及不良预后的风险。 在一项研究中，使用年龄的公式，老年患者CKD可能被高估，使用性别的公式可能导致女性的CKD被高估。[66]

  • 应注意的是血肌酐的增高不是正常的衰老过程，而是病理过程，这一点需要更广泛的关注。

种族

  • 种族对血清肌酐水平的影响尚不明确。 尽管黑色人种比在非黑色人种血清肌酐浓度高，但这些区别很难通过营养状况或身体组成的差异来解释。[67]

营养学

  • 生肉中肌酸的含量是 4-5 g/kg。烹饪肉类时肉中的肌酸转换为肌酐，后者很容易经胃肠道吸收进入血循环。一过性的血清肌酐增高有 30% 是外源性的。[68]

  • 素食与肌酐产生减少相关。 经常补充肌酸，以提高肌肉质量，提高运动成绩。 通常在载药期肌酸的给于量为20至30 g/d并连续5到7天，在随后的维持期，肌酸的给予量为2至5 g/d。

  • 肌酸补充致使肌肉磷酸肌酸水平增加（高达20%），但在年轻健康成人其对血清肌酐和肾功能影响非常小。 长期摄取肌酸>10g/d可能会增加血清肌酐浓度，但不会影响估算肌酐清除率。[69][70] 在停止补充肌酸后，肌酐浓度和尿肌酐分泌在3-4周后回到基线水平。

患者自体和患者间的差异

  • 血肌酐水平变化显著（变异系数：8%到27%），主要受饮食、患者身体和患者间的差异、肾小管分泌、肾和肾外分泌及肌酐降解的影响。

肌酐水平升高的肾前性原因

肾灌注减少将导致 GFR 降低，进而导致血清肌酐水平升高。导致肾灌注减少的因素如下。

低血压

  • 任何原因的低血容量，血流分布浓度，心源性或者阻塞性休克都能导致肾灌注降低。

血量缺少

  • 原因包括糖尿病酮症酸中毒、经胃肠道丢失、烧伤以及过量的不自觉液体丢失。

肾动脉狭窄

  • 通常由于肾动脉的动脉粥样硬化，导致肾灌注降低， 从而造成缺血性肾病和肾性高血压。

肾动脉血栓形成

  • 高凝状态，或肾动脉狭窄可导致肾动脉血栓形成。 在肾功能正常的患者，血栓通常造成血清肌酐和血压轻度的增加。 如果目前存在肾损伤，肾动脉栓塞可诱发肾功能衰竭、心功能衰竭及显著高血压。

肾静脉血栓

  • 高凝状态导致了肾静脉血栓形成。 最常见的潜在病因是肾病综合征。 慢性血栓形成通常无临床症状，但急性血栓形成会导致腰痛和严重血尿。

外伤性肾梗死

  • 非腹壁穿透创伤中1%至2%的病例可发生外伤性肾梗死，特别是如果有腰椎损伤时。[71]

多发胆固醇栓塞综合征

  • 以在动脉相关技术操作、血管外科手术、置入支架或者心脏导管后，几天或者几周内血清肌酐升高为特征。 其导致血清肌酐急性或者亚急性步进式增高，并造成多器官受累(皮肤损害，“锤击指，蓝脚趾”，胰腺炎，卒中，缺血性肠病，心绞痛)。

充血性心力衰竭（CHF）

  • 充血性心力衰竭导致肾脏灌注不足以及交感神经和肾素-血管紧张素系统的异常激活。

肝肾综合征

  • 肝硬化导致肾血流量减少。其机制不清楚，但目前认为与肾循环血管收缩有关，后者由门静脉系统压力增加、血管舒张因子受抑制以及影响肾循环的缩血管因子激活导致。

ACE抑制剂和血管紧张素受体阻断剂

  • 这些药物使血清肌酐水平升高 20%-30%；同时使用 ACE 抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂时，上升幅度最大。该机制与血压正常后肾前循环的血管舒张能力减弱造成肾灌注不足相关。

心脏手术

  • 心脏手术中夹闭主要动脉将导致肾灌注减少，在手术过程中失血还可导致低血容量。

肌酐水平升高的肾脏原因

血清肌酐升高的肾性原因是肾脏损伤导致 GFR 和血清肌酐滤过率下降。肾小管间质疾病也可干扰肾小管的肌酐分泌。

肾小球疾病

此类疾病可被分为原发性肾小球疾病和继发性肾小球疾病。原发性肾小球疾病 [例如微小病变型肾病、局灶节段性肾小球硬化、膜增生性（膜毛细血管型）肾小球肾炎和膜性肾小球肾炎] 可出现水肿、高血压、蛋白尿、血尿、肌酐升高以及其他症状和体征。这些疾病通常需要通过肾活检来确诊。继发性肾小球疾病会伴有一些共患疾病，例如糖尿病、高血压、系统性红斑狼疮以及其他疾病。首发症状可能和原发性肾小球疾病一样。

  • 糖尿病肾病：高血糖可促发炎症、血管内皮功能障碍及氧化应激，导致肾脏损伤。

  • 高血压：全身性高血压使肾小球内压力升高，导致肾小球损伤和肾小球滤过率下降。

  • 先兆子痫：可导致高血压和蛋白尿。肾血流和肾小球滤过率降低，在疾病较晚阶段可能出现肌酐水平升高。怀孕期间血清肌酐升高也可能提示与妊娠相关的急性肾损伤或者未知或已知 CKD 进展，应排除上述可能。

  • 狼疮性肾炎：可能存在全身症状和体征，存在或缺乏（抗核抗体阴性狼疮性肾炎）血清学标志物，以及全身性或者限于肾脏的临床上的表现。需要肾脏活检以进行诊断和治疗。

  • 其他血管炎：一系列血管炎可产生肾小球损害，导致 GFR 降低。过敏性紫癜是累及皮肤、下肢和肠道的小血管炎，并且与肾脏肾小球系膜的 IgA 沉积有关。肉芽肿性多血管炎（以前称为“韦格纳肉芽肿”）是一种血管炎性疾病，累及上呼吸道、肺、肾，经常导致暴发性肾衰竭。显微镜下多血管炎为存在微量免疫的坏死性小血管炎症，但无坏死性肉芽肿性炎症。

  • 感染后肾小球肾炎可由 A 组乙型溶血链球菌、呼吸道和胃肠道感染、乙型和丙型肝炎、心内膜炎、HIV 感染、毒血症、梅毒、血吸虫病、疟疾、麻风病引起。

  • 其他原因包括 IgA 肾病、抗肾小球基底膜肾小球肾炎 (Goodpasture's syndrome)、特发性新月体肾小球肾炎或急进性肾小球肾炎（一种急性重度肾损伤，可能表现为尿毒症急症，需要立即进行支持性治疗和透析支持）。

  • 冷球蛋白血症：冷球蛋白是一种可在低温环境中沉淀的免疫球蛋白，与传染病（丙型肝炎）、淋巴组织增生性疾病（多发性骨髓瘤、沃尔登斯特伦巨球蛋白血症、慢性淋巴细胞白血病和 B 细胞非霍奇金淋巴瘤）和一系列的自身免疫性疾病相关。肾损伤是由免疫复合物沉积所致。

  • 血栓性微血管病的微血管溶血性贫血，血小板减少和表现多样的器官功能障碍是由于微循环血小板聚集所致。 肾脏损害导致了GFR降低。

  • 单克隆丙种球蛋白病是一组多系统疾病。特征为产生免疫球蛋白的浆细胞单克隆肿瘤性增殖（多发性骨髓瘤，意义不明的单克隆丙种球蛋白病，淀粉样变，华氏巨球蛋白血症）。 在肾脏蛋白沉积会导致肾脏损害，导致GFR下降。

  • 导致肾小球肾炎的药物包括青霉胺、金硫苹果酸钠、非甾体抗炎药 (NSAID)、卡托普利、丝裂霉素 C 和环孢素。使用海洛因也可能导致肾小球肾炎。

  • 引起肾小球肾炎的遗传性疾病包括法布里病，Alport综合征，薄基底膜病，指甲髌骨综合征。

肾小管间质疾病

  • 急性间质性肾炎：是一种常由违规用药引起的超敏反应，当停止服药后症状缓解。通常涉及的药物包括抗生素（β-内酰胺类抗生素、青霉素类抗生素、头孢菌素类抗生素、磺胺类药物、利福平、喹诺酮类药物）、利尿剂、非甾体抗炎药、质子泵抑制剂、西咪替丁、雷尼替丁、别嘌呤醇、苯茚二酮、苯妥英、磺胺嘧啶、美沙拉秦和华法林。罕见原因包括结节病、干燥综合征或系统性红斑狼疮。一些患者没有可识别的诱因。

  • 急性肾小管坏死：特点是肾功能急剧下降，其发病机制不清。 病因包括任何原因引起的局部或全身缺血，外源性肾毒素（氨基糖苷类，两性霉素B，毒物[例如，乙二醇]，化疗药物[例如，顺铂]，NSAIDs，放射造影或细菌毒素）和内源性肾毒素（血红素[横纹肌溶解症中从肌红蛋白释放出，或溶血时血红蛋白的释放增加]、尿酸[例如，痛风]或增加轻链蛋白质[例如，骨髓瘤肾]）。

  • 肌酐分泌的竞争性抑制：机体的阳离子常常竞争共同的分泌通路。 其结果是，一些药物是竞争性抑制肌酐分泌和增加血清肌酐，而不影响GFR。 这些包括西咪替丁，庆大霉素，除吉非罗齐以外的纤维酸衍生物和甲氧苄啶。

  • 肾移植：肾移植后血清肌酐增加可能是移植排斥反应、免疫抑制药物的毒性或泌尿系统并发症的表现，需要紧急评估。

捐肾或肾切除术后的生理适应

  • 血清肌酐水平在捐肾后或单侧或部分切除后增加。 最初上涨后，血清肌酐的剩余肾单位因高滤过减少，并达到一个新的稳定状态。 从长远来看，在拥有一个正常对侧肾脏的患者，血清肌酐可维持在141-159μmol/L（1.6-1.8mg/dL）。 任何血肌酐持续上升超过正常范围，需要进一步调查。

肌酐水平升高的肾后性原因

梗阻性尿道疾病

  • 由部分尿路堵塞或狭窄致尿流中断所致。这造成了对肾脏的回压并进而导致肾血流量减少、GFR 下降和肾素-血管紧张素系统上调。这反过来又导致肾小管萎缩和凋亡以及间质纤维化。

  • 最常见的原因是膀胱肿瘤，前列腺肥大，肾结石，解剖上的堵塞和腹膜后纤维化。

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