BMJ Best Practice

病因学

确切的病因尚不清楚，但似乎与肝脏细胞内有机阴离子包括胆红素二葡糖苷酸在内的储存容量缺陷有关。[8][9]

对 8 个罗托综合征 (RS) 家庭的分析发现，该病预测会导致完全且同步的有机阴离子转运多肽 OATP1B1 和 OATP1B3 缺陷的突变有关。这些重要的解毒限制蛋白质将介导窦状肝细胞膜中无数药物及药物复合体的吸收和清除。该研究表明在 RS 病例，某些药物可引起威胁生命的毒性风险。[10]

已识别出四种胆红素代谢遗传缺陷：Gilbert 综合征和 Crigler-Najjar 综合征（I 型和 II 型）与非结合型高胆红素血症相关，而 Dubin-Johnson 综合征 (DJS) 和 RS 与结合型高胆红素血症相关。胆红素是血红素分解代谢的副产物。肝细胞内胆红素 (B) 代谢的示意图[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 肝细胞内胆红素 (B) 代谢的示意图由 Dr Coelho 提供 [Citation ends]. 胆红素 (B) 的正常处置涉及其通过白蛋白载体 (alb-B) 向肝脏的转运。在肝细胞中，它同糖分子、 葡萄糖醛酸 (G) 结合成胆红素葡萄糖醛酸酯 (BG)，为一种可通过粪便轻易排出的水溶性化合物。供体则是尿苷二磷酸葡糖醛酸 (UDPGA)，而这一反应由尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT1A1-特异性异构体）催化。这种酶的活性降低与 Gilbert 综合征和 Crigler-Najjar 综合征（I 型和 II 型）有关。谷胱甘肽-s-转移酶 (GST) 为某些有机分子充当细胞内载体蛋白。[11]有人认为RS 患者可能存在肝 GST 缺乏。[12]这种缺乏将可能导致胞液内胆红素吸收受损。此外，胆红素结合物在等待从肝细胞中排泄到小管腔时将同 GST 结合，因此细胞内储存缺乏会导致胆红素结合物渗漏回到循环中。[13]小管多药耐药蛋白 2 (MRP2) 似乎对胆红素的小管分泌很重要。MRP2 的缺陷将导致 DJS。

RS为常染色体隐性遗传。在一项研究中，RS 与其他遗传性疾病（葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 [G6PD] 缺乏症以及杂合性 β 地中海贫血）共存，提示在共同遗传的基因之间存在可能的相互作用。[7]

病理生理学

使用磺基磺溴酞钠 (BSP) 的染料清除试验表明，RS患者将这种染料转运至胆汁的能力下降了接近 50%。此外，肝细胞的存储容量比正常值下降了 5 倍。[8]

胆红素与其他有机阴离子的储存及排泄损伤将导致结合胆红素分泌至胆汁存在缺陷，后者将导致其被血液再次吸收并排泄至尿中。胆红素的过度循环和累积（高胆红素血症）将导致黄疸。与 Dubin-Johnson 综合征不同的是，该病无肝脏的色素沉着。

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