BMJ Best Practice

治疗步骤

高胆固醇血症有多种治疗方案，可以单独或联合使用。 包括饮食和运动的生活方式改变 、药物治疗和膳食补充剂。 少数情况下可以使用实验性治疗或程序性干预。

国际指南根据心血管事件风险强调了药物治疗对降低胆固醇发挥的重要作用。[38][39][40] 尽管在建议的风险分层工具和胆固醇目标值上存在一些差异，这些指南一致推荐进行强化药物治疗，因此对高危患者推荐他汀类药物治疗，从而能够显著降低胆固醇水平。高危患者主要是动脉粥样硬化性心血管疾病 (cardiovascular disease, CVD) 的患者，包括冠心病 (coronary heart disease, CHD) 或动脉粥样硬化性非冠状动脉疾病，例如外周动脉疾病、腹主动脉瘤、颈动脉疾病（例如短暂性脑缺血发作、颈动脉源性卒中、或颈动脉阻塞＞50%）。然而，在低危患者中，可以给予强度稍弱的起始治疗。

风险分层

风险类别可能指导治疗选择；危险因素包括吸烟、高血压、高密度脂蛋白 (HDL) 水平低、早发型冠心病家族史（例如，男性一级亲属 55 岁以下发病，女性一级亲属 65 岁以下发病）、男性＞45 岁、女性＞55 岁和糖尿病。慢性肾病 (chronic kidney disease, CKD) 也被视为冠心病的等危因素。CKD（2-5 期 [即，肾小球滤过率 {GFR} <90 mL /min/1.73 m²]）与心血管事件的风险升高相关。肾功能异常的程度和心血管事件的风险之间存在分级关联。3 期肾功能不全的患者（估算 GFR 为 30-59 mL /min/ 1.73 m²）被认为是高风险患者，而严重 CKD（估算 GFR 为 <30 mL /min/ 1.73 m²）的患者属于极高风险患者。[33] 有证据表明，通过应用 CT 成像进行冠脉钙化定量分析或者 B 超探查颈动脉内中膜厚度/斑块发现亚临床动脉粥样硬化，以及通过检测 CRP 水平判断低度炎症状态，都可能有助于在无症状个体中进行风险的重新分类及开始调脂治疗。该策略适用于没有动脉粥样硬化临床表现的受试者，可能在临床评估为中度风险（Framingham 严重冠心病事件 [死亡和心肌梗死] 风险公式计算的 10 年冠心病风险为 10%-20%）的受试者中更加有效。对于重新分类为更高风险水平的受试者，可更加积极地治疗。[23][41]

有临床表现或心血管疾病高危的患者应进行调脂治疗，如果没有禁忌证，通常使用他汀类药物，并加以生活方式的调整。在风险水平更低的患者中，在短期（3-6 个月）生活方式改变无效的情况下，通常适用药物治疗。有证据表明他汀类治疗可在没有临床心血管疾病但有危险因素的患者中减少心血管事件且降低死亡率。[41][42] 此外，有证据表明，在心血管疾病患病风险相当的男性和女性中，风险降低也近似。[43]

胆固醇治疗试验 (Cholesterol Treatment Trialists, CTT) 协作组表明，降低 LDL-C 可以降低死亡率且减少心血管疾病的发生，无论是否存在心血管疾病。[41] 该 meta 分析评价了他汀类药物和安慰剂、更强效和更低效的他汀类药物或者高剂量和低剂量他汀类药物治疗约 5 年时的差异。结果明确表明，降低 LDL 有益于预防心血管疾病和降低死亡率，即使在没有显著高胆固醇血症但存在心血管疾病危险因素或既往心血管疾病的患者中也是如此。来自美国预防服务工作组 (USPSTF) 的一项纳入 19 项随机临床试验（n = 71,344 名受试者）的 meta 分析证实了 CTT 试验的结果，包括死亡率获益。[42] 在没有心血管疾病证据的患者中，他汀类药物治疗的成本效益取决于对患者进行充分的风险分层。

生活方式调整

应在所有患者中进行生活方式的干预。 已有明确证据表明减少总的和饱和脂肪的摄入、超重患者减轻体重、有氧运动、增加植物固醇和类固醇的摄入均可以减少LDL-C和升高HDL-C。[44][45][46]

对很多患者来说，实施饮食调整可能是困难的，因此在患者的护理中加入营养师可能有帮助。 建议减少胆固醇和饱和脂肪的摄入，同时增加膳食纤维、复合碳水化合物、不饱和脂肪的摄入。 应建议脂肪的摄入占每天总能量的25%-35%，饱和脂肪<7%，反式脂肪<1%。 每天从食物中获取的胆固醇应限制在<300mg。[47] 一项超过 2500 名患者参加的英国大型研究发现，仅采用饮食治疗可使 60% 的患者 LDL-C 降低 5%-7%，同时也可以使体重平均减轻 1.8%。[48] 一项对37个研究步骤I和步骤II饮食治疗（饱和脂肪分别占＜10%和＜7%）的荟萃分析显示，LDL平均降低13%。 另外一项入选23项对照研究的荟萃分析显示补充豆制品可降低LDL-C7%，地中海饮食可降低LDL-C19%。 富含可溶性纤维的饮食每日每摄入一克纤维可降低LDL-C2%。[49] 其它低脂饮食可降低LDL-C最高达30%。[50]

一项研究纳入377位低HDL-C和高LDL-C的男性和女性，评估了有氧运动和饮食控制的效果。 结果显示饮食控制联合运动组和单纯饮食控制组相比，LDL水平显著降低，但HDL无增加。[51]

一般或低心血管风险的患者在考虑降脂药物治疗前可允许先进行3-6个月的生活方式干预。[52] 然而，这段时间的长短仍存有争议。 在2-3个月的时间内应安排2-3次随访探视以评估积极性和依从性。

药物疗法（他汀类）

当生活方式改变无效时，推荐将他汀类药物治疗作为一线疗法。在低密度脂蛋白胆固醇水平极高 (>4.9 mmol/L [>190 mg/dL]) 的患者和心血管疾病高风险的患者中，药物治疗必须与饮食调整相结合[38][39] 和运动联合作为初始治疗方案。[29]

CTT 协作组表明，低密度脂蛋白胆固醇水平每降低 1 mmol/L (39 mg/dL) 就可使相对风险发生如下降低：全因死亡的相对风险降低 10%、冠心病死亡 20%、非致死性心肌梗死 27%、冠脉重建 25%、缺血性卒中 21%。[41]

来自 USPSTF 的一项扩展 meta 分析显示，通过随机试验中超过 70,000 名个体，确认了在一级预防受试者中全因死亡率和主要心血管事件均降低，[42] [ Cochrane Clinical Answers logo ] 且临床试验数据支持其在种族多样化的中度风险个体中发挥的作用。[53] 在急性冠脉综合征的患者中使用更高的剂量，原因是他汀类药物具有稳定斑块的作用。

他汀类药物可抑制 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A (HMG-CoA) 还原酶（胆固醇合成中的一种关键酶），从而导致 LDL 受体上调以及 LDL 清除增加。根据他汀药物的类型和剂量的不同，他汀类药物治疗可使 LDL 水平降低 20%-55%。[54]

美国心脏病学会/美国心脏协会将中等剂量他汀类药物定义为一般可使低密度脂蛋白胆固醇水平降低 30%-50% 的剂量，而将高剂量他汀类药物定义为可使低密度脂蛋白胆固醇水平降低≥50% 的剂量。[39]

他汀类药物治疗应在出现下列情况的患者中开始进行：

美国心脏病学会/美国心脏协会（美国）指南：[39]

  • 存在动脉粥样硬化性心血管病：如果年龄<75岁并没有强化治疗的禁忌证，予他汀类药物强化治疗（每日药物剂量降低LDL-C达≥50%）；如果年龄≥75岁或不适合强化治疗，予中等强度的他汀类药物治疗（每日药物剂量降低LDL-C30%-50%）。

  • 低密度脂蛋白胆固醇水平原发性升高且>4.9 mmol/L (>190 mg/dL) 的患者：该组患者多是伴有家族性高胆固醇血症，仅根据低密度脂蛋白胆固醇水平判断就属于高风险患者；在该组患者中不需要估算 10 年风险；直接予他汀类高强度治疗，不适合接受他汀类高强度治疗者予以中强度他汀类治疗。

  • 低密度脂蛋白胆固醇水平在 1.81-4.9 mmol/L (70-189 mg/dL) 的 40-75 岁 1 型或 2 型糖尿病患者：估算其 10 年动脉粥样硬化性心血管疾病的风险（使用 ASCVD 风险估算工具）；ACC: ASCVD Risk Estimator Plus 如果风险＜7.5%，使用中等强度的他汀类药物治疗；如果风险≥7.5%，使用高强度他汀类药物治疗。

  • 不合并动脉粥样硬化性心血管病或糖尿病的40-75岁患者，LDL-C1.81-4.9mmol/L（70-189mg/dL）：每4-6年评估其10年风险，如果风险≥7.5%，讨论是否行中等强度或高强度他汀类治疗；医患讨论应考虑如下可能：降低动脉粥样硬化性心血管病风险的获益、药物不良反应、药物相互作用、患者对治疗的倾向。

  • 在特定的患者中，应考虑影响动脉粥样硬化性心血管病风险的额外因素：原发性LDL-C≥4.1mmol/L（160mg/dL）或其他遗传性高脂血症的证据，早发性动脉粥样硬化心血管病的家族史（一级男性亲属<55岁发病。 或一级女性亲属<65岁发病），高敏CRP>2mg/L，冠状动脉钙化积分≥300 Agatston 单位或≥同年龄、性别、种族的人群中第75分位数，踝肱指数<0.9，或终生动脉粥样硬化性心血管病的风险升高。

  • 在需进行血液透析或 III、IV级心衰的患者中不推荐常规起始他汀类药物治疗。

英国国家健康与临床优选研究所指南：[38]

  • 存在动脉粥样硬化性心血管病或二级预防：如没有禁忌证应开始高剂量阿托伐他汀（80mg/d）治疗。 下列情况应用较低剂量的阿托伐他丁：如果有潜在的药物相互作用（例如合用克拉霉素、全身性使用的唑类或其他抗真菌制剂）；发生不良反应的风险较高（如高龄患者、低肌肉容量患者或肾功能受损患者），应用较低剂量的阿托伐他汀。

  • 对于10年出现心血管病风险≥10%（使用QRISK 2风险评估）的患者，给于阿托伐他汀20mg/d作为心血管病一级预防。QRISK®2-2016 risk calculator

  • 当考虑患者是家族性高胆固醇血症（通常有一名成人的总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平分别>7.5 mmol/L [>290 mg/dL] 和>4.9 mmol/L [>190 mg/dL]）并有早发型冠心病家族史时，使用 QRISK2 等风险分层工具是不够的。如果无禁忌证，应使用高效能剂量的他汀类药物使低密度脂蛋白胆固醇水平降低至少 50%。

  • 对40岁以上的1型糖尿病患者，如果病史＞10年、有明确的肾病或其他心血管病危险因素，给于阿托伐他汀20mg/d作为心血管病一级预防。

  • 对于10年出现心血管病危险≥10%（使用QRISK 2风险评估）的2型糖尿病患者，给于阿托伐他汀20mg/d作为心血管病一级预防，以二级预防心血管病。QRISK®2-2016 risk calculator

  • 对于慢性肾病患者，予以 20 mg/日的阿托伐他汀作为心血管疾病的一级或二级预防措施。如果未达到非高密度脂蛋白胆固醇水平下降> 40% 且估算的 GFR ≥ 30 mL/min/1.73 m²，则增加剂量。如果估算的 GFR<30 mL/min/1.73 m²，需在征得肾脏专科医生的同意后增加剂量。

  • 开始他汀类药物治疗后的随访：所有采用高强度他汀治疗的患者在治疗 3 个月时检测总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和非高密度脂蛋白胆固醇水平，目标为非高密度脂蛋白胆固醇降低>40%。如果非高密度脂蛋白胆固醇水平未降低> 40%：讨论服药依从性和给药时间；优化患者对饮食和生活方式的依从性；如果患者因合并症、风险评分或临床判断确定为风险升高，且阿托伐他汀起始治疗的剂量低于 80 mg/日，则考虑增加剂量

国际动脉粥样硬化学会推荐：[40]

  • 国际动脉粥样硬化学会没有为不同情况特别设定致动脉粥样硬化脂蛋白的“治疗目标”。 该学会确定了致动脉粥样硬化胆固醇的适宜水平并声明降胆固醇治疗的强度应根据长期风险调整。

  • 大多数患有动脉粥样硬化性心血管疾病的患者如果可以耐受，均应接受最大量的他汀类药物治疗。已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病的患者的最佳 LDL-C 水平＜1.8 mmol/L (<70 mg/dL)（或非高密度脂蛋白胆固醇水平＜2.6 mmol/L [<100 mg/dL]）。许多患者需辅以其他降脂药物（例如依折麦布、胆汁酸螯合剂、贝特类药物）治疗来达到推荐值。但需注意，尚无充分证据表明使用这些药物可以在单用他汀类药物的基础上增加获益。 [ Cochrane Clinical Answers logo ]

  • IAS 建议，对于一级预防，最佳低密度脂蛋白胆固醇水平＜2.6 mmol/L (＜100 mg/dL) 或者非高密度脂蛋白胆固醇水平 ＜3.4 mmol/L (<130 mg/dL)。推荐参照下列心血管疾病的终身风险（从 50 岁到 80 岁）给予他汀类药物治疗：高风险（≥45%）、中高风险 (30%-44%)、中等风险 (15%-29%) 和低风险 (＜15%)。大多数高风险患者需要他汀类药物治疗，以使低密度脂蛋白胆固醇水平<2.6 mmol/L (<100 mg/dL) [或者非高密度脂蛋白胆固醇水平 <3.4 mmol/L (<130 mg/dL)]；因此推荐使用他汀类药物。在中高危患者中，也应考虑使用他汀类降脂药，也可作为中等风险患者的治疗选择。

  • 对于较年轻患者，尤其是低密度脂蛋白胆固醇水平较高（家族性高胆固醇血症）、吸烟和糖尿病的患者，临床评估流程通常会低估患病风险，而这些危险因素必须得以治疗。根据低密度脂蛋白胆固醇水平升高的严重程度，以及在其他危险因素未得到充分控制的情况下，必须考虑他汀类药物治疗。

终身发病风险的估算方法：终生的发病风险可如此估算[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 终生的发病风险可如此估算Expert Panel on Dyslipidemia. An international atherosclerosis society position paper: global recommendations for the management of dyslipidemia: executive summary. Atherosclerosis. 2014;232:410-413；获准使用 [Citation ends].Lloyd-Jones/Framingham 风险算法[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Lloyd-Jones/Framingham 风险算法Expert Panel on Dyslipidemia. An international atherosclerosis society position paper: global recommendations for the management of dyslipidemia: executive summary. Atherosclerosis. 2014;232:410-413；获准使用 [Citation ends].

欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会 (European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society) 指南：[31]

  • 对于心血管风险极高的患者（有心血管疾病临床记录或明确影像学证据；糖尿病伴有靶器官损伤，例如蛋白尿或有主要危险因素，例如吸烟、高血压或血脂异常；重度慢性肾病 [GFR<30 mL/min/1.73m²]；计算的致死性心血管疾病的 10 年风险 SCORE 水平≥10％），推荐低密度脂蛋白胆固醇水平目标值 <1.8 mmol/L (<70 mg/dL)，或者如果基线值介于 1.8 和 3.5 mmol/L（70 和 135 mg/dL）之间，下降至少 50%。European Society of Cardiology SCORE risk charts

  • 对于心血管风险高的患者（单一危险因素显著升高 [特别是胆固醇水平 >8.03 mmol/L{>310 mg/dL} 或血压 ≥180/110 mmHg]、大多数糖尿病患者、中度慢性肾病患者 [GFR 30 至 59 mL/min/1.73 m²]、10 年致死性心血管疾病风险计算得出 5%≤SCORE<10%，SCORE 水平为 5%-10%），推荐低密度脂蛋白胆固醇水平目标值 <2.6 mmol/L (<100 mg/dL)，或者如果基线值在 2.6 和 5.2 mmol/L（100 和 200 mg/dL）之间，下降至少 50%。European Society of Cardiology SCORE risk charts

  • 对于中等风险人群（10 年致死性心血管疾病风险 SCORE 水平≥1%、1%European Society of Cardiology SCORE risk charts

  • 对他汀类药物的使用推荐：给予最高推荐剂量的他汀类药物或最高耐受剂量以达到治疗目标。

不良反应少见，包括肝酶升高、肌炎和横纹肌溶解。不伴肌酶升高的肌肉毒性也见报道；似乎这种不良反应在某些他汀类药物与抑制细胞色素 P450 3A4 [例如大环内酯类抗生素、HIV 蛋白酶抑制剂、唑类抗真菌药和环孢素] 的药物联用时最常见。某些他汀类药物（洛伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀）可能升高地高辛的水平、加强华法林的效果。他汀类药物与这些药物联用时需谨慎，可能需要更低剂量的他汀类药物（或相互作用药物）。并且，由于 80 mg/日的辛伐他汀剂量会增加肌病风险，美国食品药品监督管理局 (FDA) 目前推荐辛伐他汀的每日剂量不超过 40 mg。推荐 80 mg/日这一剂量仅可在应用过此剂量治疗 12 个月或更长时间并且没有出现不良反应的患者中使用。对于 40 mg/日剂量无治疗效果的患者，FDA 推荐更换为另一种他汀类药物，而不推荐增加剂量。

两项 meta 分析（一项比较他汀类药物与安慰剂，[55] 另一项比较强化和非强化他汀类治疗）[56] 均报道他汀类药物治疗可导致新发 2 型糖尿病的风险升高。另一项 meta 研究对 3 项大型临床试验进行了分析，发现使用大剂量阿托伐他汀可增加新发 2 型糖尿病的风险，基线空腹血糖和代谢综合征的特征是新发 2 型糖尿病的预测因素。[57] 在CKD患者，一个辛伐他汀与依折麦布相关性研究和一个慢性肾病患者降脂研究的荟萃分析证实了降低胆固醇对预防这些患者发生心血管疾病的重要作用。[58]

不良反应在老年人、多系统疾病患者和服用多种药物的患者中更常见。 在部分患者中，可以换用他汀类药物种类或降低剂量以解决问题。

部分最早期的他汀类药物试验得到的数据记录了他汀类药物疗法的长期安全性和有效性。 在苏格兰西部冠心病预防研究 (West of Scotland Coronary Prevention Study) 的初级预防试验中，他汀类药物治疗使二十年心血管病的发生几率大幅降低，且没有任何新的安全顾虑。[59] 在一项为期 16 年的使用普伐他汀作为缺血性疾病的长期干预试验（一项次级预防试验；Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease）的随访中，记录了他汀类药物药效良好的类似结论。[60] 有关长期安全性，在长期随访期间发现，他汀类药物对癌症或非心血管性死亡率没有影响。

对他汀类药物不耐受的患者或者在接受最大耐受量他汀类药物疗法后需要额外降低 LDL-C 的患者所采用的方法

他汀类药物是一类非常安全的药物。 但是，许多患者未实现 LDL-C 充分降低，并且多达 10% 的患者不耐受，尤其是考虑肌肉症状时。[61] 对于这些患者的治疗目前缺乏共识。 将一种他汀换为另一种他汀可能改善耐受性。 此外，建议在这些患者中应用隔日剂量疗法，伴或不伴每日使用依折麦布（胆固醇阻滞抑制剂）。 一个隔日他汀治疗的系统综述提示，如果应用效力更强的他汀，如阿托伐他汀和瑞舒伐他汀，隔日疗法可以获得与每日疗法相近的降低LDL的疗效。[61] 然而，在大多数这些研究中，耐受性并没有得到充分评估。另外，由于受试者数量少以及随访时间短，这些研究具有局限性。最后，隔日疗法还可能导致漏服或多服。对于适合他汀类药物治疗但完全不耐受的患者，或在接受最大耐受量的他汀类药物疗法后仍需要额外降低低密度脂蛋白胆固醇水平的患者，如果动脉粥样硬化性 CVD 风险降低的益处超过产生不良反应的可能性，则合理的做法是使用已在随机对照临床试验中表明能够降低动脉粥样硬化性 CVD 事件的非他汀类降胆固醇药物。[62]

前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9 型 (PCSK9) 抑制剂可作为他汀类不耐受个体的治疗选择，此结果已在使用阿利库单抗 (alirocumab) 的 ODYSSEY ALTERNATIVE 临床试验以及评估依洛尤单抗 (evolocumab) 的 2 期和 3 期 GAUSS 2 和 GAUSS 3 临床试验中得到证实。[63]在 ODYSSEY ALTERNATIVE 临床试验中，在有肌肉症状病史的患者中，比较了阿利库单抗 (alirocumab) 与依折麦布。[64]接受阿利库单抗 (alirocumab) 治疗的患者中，有 15.9% 因骨骼肌相关症状而停止治疗。阿利库单抗 (alirocumab) 治疗在第 24 周时将低密度脂蛋白胆固醇降低了 45.0%。在一项 2 期临床试验 (GAUSS 2) 中，他汀类药物不耐受的个体被随机分配至安慰剂组、依折麦布或依洛尤单抗 (evolocumab) 治疗组。[65]依洛尤单抗 (evolocumab) 治疗导致低密度脂蛋白胆固醇水平呈剂量依赖性下降，下降幅度从 40.8% 降至 63.0%。在 160 名随机分配的患者中，有 5 名（包括 3 名接受依洛尤单抗 [evolocumab] 治疗的患者）由于肌肉相关症状而退出了该研究。在一项 3 期临床试验 (GAUSS-2) 中，5% 的接受依洛尤单抗 (evolocumab) 治疗的患者和 6% 的接受依折麦布治疗的患者停止了治疗。[66]从基线期至第 12 周时，两个依洛尤单抗治疗组患者的低密度脂蛋白胆固醇分别降低了 52.6% 至 56.1%。在 GAUSS 3 试验中，对于因肌肉症状而对他汀类药物不耐受的患者，首先使用阿托伐他汀或安慰剂进行激发，然后将服用阿托伐他汀时出现了肌肉症状的患者随机分配至依折麦布或依洛尤单抗 (evolocumab) 治疗组。[67]使用依折麦布治疗的患者中有 28.8% 报告了肌肉症状，使用依洛尤单抗 (evolocumab) 治疗的患者中有 20.7% 报告了肌肉症状。由于肌肉症状，6.8% 使用依折麦布治疗的患者和 0.7% 使用依洛尤单抗 (evolocumab) 治疗的患者分别停用活性研究药物。经过 24 周的治疗期后，与依折麦布相比，依洛尤单抗 (evolocumab) 使低密度脂蛋白胆固醇水平又降低了 36%（相对于基线值）。

贝特类药物可作为他汀类药物不耐受的混合型血脂异常患者的替代药物。 一项荟萃分析显示贝特类降低13%的冠脉事件；然而死亡率没有改变。[68] 另一项荟萃分析提示贝特类药物在甘油三酯升高、HDL降低的患者中可降低35%的冠心病事件的风险。[69]

烟酸类和胆汁酸螯合剂配合生活方式调整或许可以作为他汀不耐受患者的初始替代治疗，但其临床终点尚未证实。

其他降脂药物疗法

1. 烟酸

  • 在他汀类、胆汁酸螯合剂和其他非他汀类药物的基础上增加贝丁酸衍化物，对血脂产生有利影响。

  • 能有效升高高密度脂蛋白胆固醇水平并降低低密度脂蛋白胆固醇、极低密度脂蛋白 (VLDL) 胆固醇、非高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平。这种效应呈高度剂量依赖性，升高高密度脂蛋白的效果在剂量低至 1 g/日时即可出现；在剂量超过 1-2 g/日时可以观察到降低 LDL 的效应。[70]

  • AIM-HIGH和HPS2-THRIVE研究的结果显示在他汀类治疗的基础上加用烟酸不能进一步降低LDL-C水平已经很低<1.81mmol/L（<70mg/dL）患者的心血管事件风险。[71][72] 但是，在严重血脂异常患者，烟酸作为辅助药物对减低LDL-C和甘油三酯仍然有效。[22]

  • 不良反应相对常见，尤其是短效结晶形式的烟酸。 80%的患者出现潮红，20%的患者有瘙痒、感觉异常和恶心。 肝细胞酶升高也常见，尽管爆发性肝炎罕见。 其他不良反应包括诱导胰岛素抵抗、痛风石的析出、同型半胱氨酸水平的升高以及应用血管扩张剂的患者出现低血压。

  • 用药前30分钟予以325mg阿司匹林预处理可以尽量减少潮红和其他前列腺素介导的不良反应。

  • 6 周后检测血脂、血糖、肝功能和尿酸水平。

  • 之前有与选择性前列腺素 D (2) 受体-1 拮抗剂 laropiprant（可减少烟酸导致的潮红）组成复方制剂的烟酸（缓释型）；然而，由于 HPS2-THRIVE 临床试验发现可增加非致死性严重不良反应的风险，制造商正从市场撤出这种复方药物。

2. 胆汁酸螯合剂

  • 在LDL-C轻到中度升高的患者中有效。

  • 在严重高胆固醇血症和高冠心病风险的患者，当LDL-C治疗不达标时，通常是家族性高胆固醇血症患者，胆汁酸螯合剂例如考来烯胺和考来维仑，也包括烟酸，可用作为他汀和依折麦布的辅助治疗。 依折麦布可以阻断50%的胆固醇吸收，胆汁酸螯合剂可以作用于肠腔内的残余胆固醇。 有证据表明考来维仑和考来烯胺加强依折麦布降低胆固醇水平的能力。 另外，在谷固醇血症（一种罕见的疾病）时，胆汁酸螯合剂可以与依折麦布联合降低植物甾醇和胆固醇水平。

  • 通过在肠道结合胆汁酸以抑制其再吸收而发挥作用。 通过这一过程，大约90%的胆汁酸被结合。 由于富含胆固醇的胆汁的丢失可导致肝内胆固醇的降低及LDL受体的上调。 肝脏受体密度的增加导致血胆固醇的进一步下降。 根据用药剂量的不同，可降低10%-24%的LDL水平。[73]

  • 大多数不良反应与消化道有关，包括恶心、腹胀、腹部痉挛性疼痛和肝脏转氨酶升高。对于许多患者，这些不良反应极具限制性。

  • 其他药物吸收被显著损害。 应在服用胆汁酸螯合剂1小时前或4小时后服用其他药物。

  • 通常在甘油三酯＞5.5mmol/L（＞500mg/dL）时禁忌使用。

  • 在<10岁的严重高胆固醇血症的儿童患者由于他汀类药物未被批准使用，可能可作为首选的治疗。

3. 依折麦布

  • 亦可在他汀类药物治疗和生活方式改变的基础上加用依折麦布。能对低密度脂蛋白胆固醇水平轻度至中度升高的患者有效降脂；然而，低密度脂蛋白胆固醇水平平均降低 20%，但对于需要更大程度的低密度脂蛋白胆固醇水平下降的患者来说，可能还不够。

  • IMPROVE-IT试验显示，依折麦布联合辛伐他汀与辛伐他汀单独应用比较，可减少高危冠心病患者主要心血管事件的相对和绝对风险。[74] 依折麦布的益处与其降低低密度脂蛋白胆固醇的能力成正比。[75]

  • 通过与特异性受体相互作用抑制饮食和胆汁中的胆固醇在肠道刷状缘的吸收，与胆汁酸树脂相比，接触更全面。 报道显示如果单独使用，可降低15-20%的LDL。[76] 与辛伐他汀合用，可在单用辛伐他汀的降脂的基础上再额外降低14%的LDL。[77]

4. 针对 PCSK9 的单克隆抗体

  • PCSK9 可结合 LDL 受体，促进其降解。如果 PCSK9 过多，则是家族性高胆固醇血症的病因之一。功能缺失突变与更低的低密度脂蛋白胆固醇水平及心血管事件风险降低有关。[63]

  • PCSK9 单克隆抗体（例如，全人源单克隆抗体依洛尤单抗 [Evolocumab] 和阿利库单抗 [Alirocumab]）能提供 3 倍的依折麦布效应（低密度脂蛋白胆固醇水平降低 60%），并且已经研发用于皮下注射的剂型。人源化单克隆抗体 Bococizumab 由于诱导抗药物抗体而暂停研发，这是一种尚未见于全人源化单克隆抗体的事件。[78]

  • PCSK9 抑制剂将低密度脂蛋白胆固醇水平显著降低了约 50%-60%，当与他汀类药物联合用于各种人群（包括杂合子家族性高胆固醇血症患者）时，可以达到更高的低密度脂蛋白胆固醇水平控制目标。[79]

  • 分别评估依洛尤单抗 (Evolocumab) 和 Bococizumab 的 FOURIER 和 SPIRE-2 临床试验证明，PCSK9 抑制剂可降低心血管疾病高危人群的心血管事件。[80][81] 在 FOURIER（n=27,564；患者既往有动脉粥样硬化性心血管疾病的表现）中，与单独的他汀类药物治疗相比，在他汀类药物治疗中加入依洛尤单抗 (Evolocumab) 能使主要心血管事件相对风险降低 15%，心肌梗死、卒中和死亡的次要联合终点的相对风险降低 20%。低密度脂蛋白胆固醇基线中位值为 90 mg/dL（2.3 mmol/L），使用依洛尤单抗 (Evolocumab) 能降至中位值 30 mg/dL（0.8 mmol/L）。为了防止主要和次要终点出现一例临床事件，分别需要对 66 例和 50 例患者治疗 2 年。预先建立的分析发现，低密度脂蛋白胆固醇降低与心血管事件减少有直接持续关联，获益见于低密度脂蛋白胆固醇水平最高 10 mg/dL (0.25 mmol/L) 的患者，并且低密度脂蛋白胆固醇水平<20 mg/dL (0.5 mmol/L) 的患者可以获得最大疗效。[82] 依洛尤单抗 (evolocumab) 具有良好的耐受性，除了注射部位反应更常见于依洛尤单抗 (evolocumab) 之外（2.1％ vs 1.6％），各组之间在不良事件（包括新发糖尿病和神经认知事件）方面无显著差异。FOURIER 的一项名为 EBBINGHAUS 的亚组研究发现，依洛尤单抗 (evolocumab) 治疗与使用剑桥神经心理自动化成套测试 (Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery, CANTAB) 客观验证的神经认知不良事件没有任何关联。[83] 在 SPIRE-2 试验中，与仅他汀类药物治疗相比，10,621 名低密度脂蛋白胆固醇水平 >100 mg/dL (2.5 mmol/L) 的高危患者在接受 1 年 Bococizumab 治疗后，主要心血管事件减少了 21%。即使在申办者由于 Bococizumab 免疫原性水平升高和抗药物抗体形成而过早终止 SPIRE-2 后，也可见获益。

  • FOURIER 和 SPIRE-2 均显示用 PCSK9 抑制剂降低低密度脂蛋白胆固醇水平以预防心血管事件。第三项研究 ODYSSEY OUTCOMES 比较了阿利库单抗 (alirocumab) 与安慰剂，提供确证证据，并将有助于明确这些治疗的成本效益的最佳方案。ClinicalTrials.gov: ODYSSEY outcomes

  • Evolocumab 和 Alirocumab 均已在美国和欧洲获批使用。

5. 贝丁酸衍化物

  • 只有在混合型血脂异常需要降低甘油三酯和胆固醇时，贝特类药物可以与他汀类联用。 联合应用时必须小心因为二者联合增加横纹肌溶解症的风险。 吉非贝齐不应与他汀类药物合用。 非诺贝特和非诺贝酸是与他汀类联用的首选。[84]

6. 洛美他派 (lomitapide)

  • 微粒体甘油三酯转运蛋白在合成 LDL 的前体 VLDL 期间，将甘油三酯转运至肝脏内的载脂蛋白 B (apoB)。如果缺乏这种蛋白（如在罕见的隐性遗传性疾病——无 β 脂蛋白血症中），肝脏则无法分泌 VLDL，导致人体缺乏包含 apoB 的脂蛋白。因此，通过药物抑制微粒体甘油三酯转运蛋白可能是减少 LDL 生成和降低血浆低密度脂蛋白胆固醇水平的有效策略。一项针对纯和子型家族性高胆固醇血症患者的研究发现，微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂——洛美他派 (lomitapide) 可高效降低血浆低密度脂蛋白胆固醇水平，最高剂量时可降低高达 50%。[85] 最严重的不良反应是肝脏转氨酶水平的升高、肝脏脂肪的积聚和脂肪泻。血浆中除了脂蛋白 (a) [Lp(a)] 外，所有其他含有 apoB 的脂蛋白的血浆水平均出现相似的下降。一项原始研究的 5 年扩展研究表明，使用洛美他派可将低密度脂蛋白胆固醇水平平均降低 40% ，但其代价是肝脏脂肪增加。[86]

  • 洛美他派已获批用于纯合子型家族性高胆固醇血症成年患者中低脂饮食和其他降脂药物治疗外的辅助治疗，无论患者是否接受低密度脂蛋白去除术 (LDL apheresis)。为了最大程度地减少副作用，洛美他派的剂量必须在规定的间隔期内上调，而且患者必须采用限制脂肪的饮食并补充必需脂肪酸。由于此药经过细胞色素 P450 3A4 途径代谢，洛美他派可能与包括辛伐他汀和阿托伐他汀在内的许多药物产生相互作用。在有些地方可能无法获得此药。

7. 米泊美生

  • 第二代反义寡核苷酸被设计用于抑制 apoB-100 蛋白合成。针对动物模型及家族性高胆固醇血症患者的研究显示，在已经使用最大耐受剂量的他汀类药物和依折麦布的受试者中，米泊美生把血浆 apoB 和低密度脂蛋白胆固醇水平降低了 25%-30%。[87] 此外，米泊美生把脂蛋白 (a) 水平平均降低约 25%。米泊美生 (mipomersen) 已在美国被 FDA 批准用于治疗纯合子型家族性高胆固醇血症成人患者。主要不良反应包括注射部位反应、流感样症状、血浆肝酶水平升高，并可能导致肝脏脂肪蓄积。

老年患者的治疗

关于老年患者是否应该进行调脂治疗的问题在文献中存在争议。在老年患者中，胆固醇失去了作为危险因素的作用，而且关于是否应在无症状的高胆固醇血症老年患者中使用他汀类药物缺乏共识。PROSPER 研究在 70-82 岁患者中评估了普伐他汀治疗的作用，研究发现在一级预防时，他汀类药物治疗仅在高密度脂蛋白胆固醇水平＜1.15 mmol/L (＜45 mg/dL) 的患者中有效，可降低 33% 的相对风险。[88] 一个较大的更新的CTT荟萃分析纳入了PROSPER和HPS等研究，发现降低LDL对预防心血管疾病的效果在＜65岁、65-75岁和＞75岁的患者中不存在异质性。[41] 一项包含了 8 项研究、24,674 名患者（接受初级预防且年龄＞65 岁 [42.7% 为女性，平均年龄 (73.0 ± 2.9) 岁；平均随访 (3.5 ± 1.5) 年]）的 Meta 分析显示，与安慰剂相比，他汀类药物将心肌梗死风险降低了 39.4%（相对风险：0.606 [95% 置信区间：0.434-0.847]；p=0.003），将卒中风险降低了 23.8%（相对风险：0.762 [95% 置信区间：0.626-0.926]；P = 0.006）。[89] 然而，没有发现死亡率的获益。 尽管存在争议，某些指南推荐在老年患者中使用他汀类药物预防心血管疾病。

单纯HDL-C降低患者的治疗

即使在进行他汀治疗的患者，低HDL仍旧是动脉粥样硬化和心血管事件复发的独立危险因素。[90] 然而，没有证据表明升高HDL水平可以减少心血管事件，尤其是在进行他汀类治疗的患者中。 贝特类和烟酸可在高甘油三酯血症的患者中明显升高HDL-C水平，且影像学研究，如HATS和ARBITER 6研究，显示烟酸可以加强他汀类减少冠脉斑块和颈动脉内、中膜厚度的效果。[91] AIM-HIGH和HPS2-THRIVE研究的结果显示在他汀类治疗的基础上加用烟酸不能进一步降低LDL-C水平已经很低<1.81mmol/L（<70mg/dL）患者的心血管事件风险。[71][72]

目前推荐在单纯HDL-C降低的患者中将他汀类药物作为起始治疗。 由于低 HDL 常继发于某些原发性病因，如腹型肥胖、高甘油三酯血症、吸烟、胰岛素抵抗或遗传因素，因此还应管理这些原因。

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