BMJ Best Practice

治疗步骤

类癌综合征相关症状的控制是基于减少激素的分泌。 肿瘤一般分泌生物胺入循环中。 然而，当原发灶在肠道内，分泌的胺会被肝脏降解，症状一般不会出现。 当发生肝转移时，这些胺在降解之前就会进入循环系统，因此导致类癌综合征。

几乎所有类癌综合征患者有肝转移，许多患者病变无法切除。 因此症状的药物控制是初始的主要治疗。[18] 手术，转移灶的栓塞，射频消融或放射性同位素标记的奥曲肽适用于某些患者。

手术治疗

应总是考虑根治性手术治疗。 然而，大多数患者已是晚期。 而手术是具有可切除的原发灶（如没有转移播散的支气管类癌）患者的选择。 手术也适用于原发和继发病变同时可切除的情况。 术前，患者应该开始输注奥曲肽以预防类癌危象。 这要在手术前至少2个小时开始输注，直到手术后48小时。

  • 支气管类癌：相当一部分病例具有局限的肿瘤，因此原发肿瘤的根治性切除术是一个选择。 一般情况较好的患者手术治疗应作为一线治疗。[19] 采用的术式应依据肿瘤的位置，大小和范围。 对于边界清楚的病灶，应采用楔形切除术；其他病例可采用肺叶切除术，少数需行肺切除术。 公布的手术病例手术死亡率＜1%，好处是可能根治性切除。[19] 最初的切除术后并发症与手术类型和患者先前的功能状态有关。 楔形切除和肺叶切除可以保留较好的残余肺活量，但肺切除术影响手术后的生活质量。

  • 中肠肿瘤:偶尔，没有或仅有局限肝脏受累的中肠类癌肿瘤适合行根治性切除术。 如果患者可以耐受手术中肠类癌累及小肠时应该切除。 偶尔，这些患者表现为小肠梗阻，需要紧急手术。 肝转移的切除能纠正激素标记物和缓解症状。 外科手术的类型取决于肝脏病变的位置、大小和数量。 除了切除，也可以采用射频消融术，有时在手术过程中使用。

当患者有类癌综合征的相关症状，药物治疗无效时，或疾病有临床/影像学进展的证据时，采用瘤体减灭术治疗肝脏疾病应视为姑息性治疗的选择。 在这些情况下，如果切除> 90%的肿瘤是可能的，那么手术可能会更好的控制症状，以及可能给患者带来更长的生存时间。[20][21]

药物处理

症状（潮红、腹泻、喘息）通常是用生长抑素类似物和干扰素α控制。 控制症状的二线治疗方法包括放射性核素靶向治疗或肝脏经动脉栓塞术以及可行的化疗。 然而，中肠类癌的化疗缺乏疗效，治疗反应率＜25%。 更新的试验性治疗如酪氨酸激酶抑制剂正在进行临床试验，获得了一些可喜的成果。

生长抑素类似物

生长抑素类似物适用于所有类癌综合征的患者。 奥曲肽是第一个开发的生长抑素类似物。[22] 该药可以皮下或静脉注射使用。 然而，由于半衰期短，之前需要每日3次疗程维持稳定水平。[23] 因此，其后开发出长效制剂，作用可持续28天。 两种长效制剂有类似的结合特性，与生长抑素受体类型1和4有高亲和力。[24][25][26]奥曲肽二维图像显示在肝脏肿瘤中吸收[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 奥曲肽二维图像显示在肝脏肿瘤中吸收来自R. Srirajaskanthan博士和M. Caplin博士的收集；获得允许使用 [Citation ends].

一项随机安慰剂对照的前瞻性研究表明，生长抑素类似物可以抑制肿瘤的生长，延长转移性的中肠肿瘤患者的进展时间。[27] 一项包含小肠神经内分泌肿瘤 (NET) 在内的进一步研究已经证实这些发现。[28]

生长抑素类似物也抑制胰腺释放激素。 持续的使用这些药物可能出现脂肪泻，最好的处理方法是补充胰酶。

特罗司他乙酯

特罗司他乙酯（配方为 telotristat etiprate，特罗司他乙酯的马尿酸盐）是一种口服的小分子，通过抑制色氨酸羟化酶 (tryptophan hydroxylase, TPH) 发挥作用，色氨酸羟化酶是生成 5-羟色胺的限速酶。特罗司他乙酯被专门设计成经吸收进入血流，而不通过血脑屏障，以免影响大脑 5-羟色胺水平。一项 2 期安慰剂对照研究纳入现有治疗难治的转移性类癌综合征患者，结果显示特罗司他乙酯的耐受性良好，并且主要指标出现阳性反应，这些指标包括排便次数减少、患者报告类癌症状充分缓解。[29][30]在排便频率高的类癌综合征患者中开展了一项研究，比较了特罗司他乙酯与安慰剂干预的效果，结果显示，与使用安慰剂的患者相比，使用特罗司他乙酯患者的排便频率降低。[31] 欧洲药品管理局 (European Medicines Agency) 已建议批准将该药与生长抑素类似物联用用于类癌综合征相关腹泻患者。美国食品药品监督管理局 (Food and Drug Administration) 已批准将该药用于无法通过生长抑素类似物充分控制的类癌综合征相关性腹泻患者。

肝脏经动脉栓塞

肝转移通常是类癌综合征的原因，因此，如果应用生物疗法这样的最佳药物治疗后症状仍进展，此时肝动脉栓塞术可能会有作用。[32] 这一技术涉及识别供应肝转移灶的动脉。 如果存在双肝叶病变，那么一次通常只栓塞1叶。 40%~80%的患者可出现症状改善，7%~75%的患者生化指标可改善。[33][34] 反应的持续时间可能是6到8个月，有时更长。[32] 栓塞术使用可以重复，但其有效性随着反复操作而逐渐下降。 在手术前和术后住院的24 - 72小时患者应静脉输入溶液和别嘌呤醇（为了防止溶瘤综合征）。 术前应该静脉注射合适的抗生素。 患者还需要输注奥曲肽以防止类癌危象，应用时间是手术开始前至少2小时，直到手术后48小时。

选择性体内放疗（SIRT）是结合了栓塞术和放射性核素来治疗肝转移的一种方法。 使用钇-90 标记的树脂微球体实施放射疗法。 通过肝动脉导管输注钇-90 标记的微球体，选择性地输送到转移灶。[35]

放射性核素治疗

生长抑素受体显像呈阳性 [涉及使用铟-111-铟-二乙烯三胺五乙酸 (diethylenetriaminepentaacetic acid, DTPA)-奥曲肽或者钆-68 DOTATATE 或 DOTATNOC 正电子发射断层显像 (PET) ] 表明 NET 内存在生长抑素受体高强度表达。生长抑素受体存在于大多数的类癌肿瘤。这有助于放射性核素治疗的使用，这种治疗由附着于生长抑素类似物的放射性标记配体组成，能产生局部放射性核素的作用。放射性标记的生长抑素类似物可用于不能手术或已经转移的 NET 患者。对于奥曲肽扫描或钆-68 PET 影像学检查阳性的患者，才考虑这种治疗。患者需要能够自我护理，因为他们将独自一人在放射性房间里停留 24 小时。

入选标准是：

  • 良好的肿瘤摄取111-铟-DTPA-奥曲肽闪烁扫描图（肿瘤吸收>肝脏吸收）

  • 血红蛋白>80 g/L (8 g/dL)

  • 白细胞计数>3.5 x 10⁹/L

  • 血小板计数>80 x 10⁹/L

  • 肌酐清除率>40ml/分钟

常用的放射性核素治疗是钇Y 90 DOTA-octreotate和镥Lu 177 DOTA-octreotate。[36][37] 已经报道 60%-80% 的病例有症状的改善。9%-33% 的患者出现 >50% 肿瘤负荷的部分肿瘤反应，而在大约 2/3 的病例中疾病稳定。前文提及的两种药物疗效相似。第一项 3 期随机对照临床试验在类癌综合征合并小肠 NET 的患者中评估了 Lu-177-DOTA-奥曲肽治疗，报告的结果显示，与使用奥曲肽（长效注射剂）相比，使用 Lu-177-DOTA-奥曲肽使无进展生存期改善，可能具有总体生存期获益。[38] 放射性核素治疗的使用应限于专业中心。

其他治疗

一般来说，化疗对类癌综合征患者症状的控制效果令人失望。 常用方案部分取决于原发性肿瘤的组织学和部位。 对于支气管肿瘤，依托泊苷、顺铂可以作为一线化疗药，而其他中心推荐氟尿嘧啶和链脲佐菌素。[32] 对于中肠类癌肿瘤，目前已报道的最佳临床反应率为40%，来自一项使用多柔比星和链脲佐菌素的研究。[39] 对于分化良好的中肠神经内分泌肿瘤不同的化疗方案反应率不尽相同，有报道通常不到25%反应率。 使用依托泊苷与顺铂治疗低分化的NETs的反应率已被证明是在40%~67%之间。[40] 这个反应率并不一定与类癌综合征的症状改善有关，经常与肿瘤相关症状，如体重减轻和疲劳有关。[41] 药剂的治疗方案、剂量和组合形式往往不同，并且化疗只能用于专业中心。

已批准将依维莫司和舒尼替尼用于治疗胰腺 NET。大约 1%-2% 的胰腺 NET 引起类癌综合征。因此，关于依维莫司或舒尼替尼改善特定类癌综合征的证据非常有限。然而，来自两项 3 期研究的有力证据证实，与安慰剂相比，使用这些药物可以延迟达到疾病进展的时间。依维莫司是一种哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 的蛋白激酶抑制剂，RADIANT-3 研究证明该药物可以延长无进展生存期。[42] 一项 RADIANT-4 研究的结果证明，在胃肠道和支气管神经内分泌肿瘤患者中具有无进展生存期获益。[43] 舒尼替尼可通过靶向抑制多个酪氨酸激酶受体抑制细胞信号转导，这些受体包括:血小板衍生的生长因子受体（PDGF-R）、血管内皮生长因子受体（VEGF-R），KIT和RET。[44]

干扰素α曾被用于不能耐受生长抑素类似物的类癌综合征患者。 大约有40%的患者有症状性反应。[23][26][45] 干扰素α的作用是通过1型干扰素受体介导的。 除了其具有控制症状的效果，还具有抗增殖和抗血管生成的作用。[46] 最常用的干扰素是干扰素α-2a或干扰素α-2b。 15%~45%的病例有生化反应且各不相同。 聚乙二醇干扰素制剂也可以每周注射一次使用。[47]

赛庚啶只在极少数情况下使用，即生长抑素类似物和干扰素α无法控制腹泻时。 它在控制与恶性类癌综合征有关的腹泻方面似乎是有效的。 然而，它的生化作用和抗肿瘤效应很弱。[48]

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