BMJ Best Practice

治疗步骤

对于大多数性腺功能减退症男性，治疗的目的在于通过应用睾酮疗法使血清睾酮水平恢复到正常生理范围。特殊治疗方法和给药途径的选择取决于患者的自我倾向，方便性和经济性。根据临床症状以及血清睾酮水平评估睾酮疗法是否充足。[1][20][21]患者需要密切随访，以确保依从性、评估疗效、调整剂量和监测副作用。患者初次应用睾酮治疗后的第3、6和12个月应检查睾酮水平，以后每年检查1次。[2][6]随访中也应检查血细胞压积及PSA。

男性性腺功能减退症有两个特殊亚型不用睾酮疗法治疗：

  • 性腺功能减退的第一个特殊亚型病因是泌乳素瘤（微腺瘤或巨腺瘤）。这些患者接受多巴胺受体激动剂治疗，例如卡麦角林或溴隐亭，而非睾酮疗法。这些患者中的多数（90%-95%），在6个月内接受激素治疗实现正常泌乳素水平。对于微腺瘤患者，经过几年治疗后，可撤销多巴胺受体激动剂的治疗，因为据报道在撤销后的5年内高泌乳素血症复发率小于30%。巨腺瘤患者通常需要终生治疗。一小部分患者对多巴胺受体激动剂无反应，可以接受睾酮疗法以改善性腺功能减退的症状。对于多巴胺受体激动剂完全或部分耐药的患者可考虑手术治疗。手术（正如多巴胺受体激动剂治疗）可能会导致一些性腺功能减退的逆转，但其发生的可能性比药物治疗来得小，毕竟肿瘤越大越可能造成更多的永久性损伤。手术本身也可能会对正常的垂体组织产生损伤。

  • 第二个亚型的患者是患有单纯性腺功能减退(IHH)，有生育意愿的男性。外源性睾酮疗法对于恢复这组患者生育能力没有帮助，实际上会降低精子计数。这些患者可应用氯米芬（如果 IHH 是继发于肥胖并且其下丘脑-垂体单元是完整的）或人类绒毛膜促性腺激素（单独或与 FSH 联用）或 GnRH 脉冲（如果他们的下丘脑-垂体单元功能不足）治疗。这些治疗方案可通过刺激睾丸从而导致内源性睾酮的分泌。[22]应当注意，在男性中使用氯米芬或其他选择性雌激素调节剂属于标签外用药。[23]对于所有这些治疗，应当监测雌二醇水平，因为其水平可能增加。如果对生育没有要求，那么外源性睾酮疗法对雄激素足以产生雄激素化作用。

睾酮疗法

除了上述 2 种特定患者人群，其余的性腺功能减退症男性均应接受睾酮疗法。特殊治疗方法和给药途径的选择取决于患者的自我倾向，方便性和经济性。睾酮疗法的目的是为了使睾酮水平达到正常生理范围（通常达到中度正常范围），从而逆转性腺功能减退的症状和体征。

外用的以及经皮的制剂:

  • 剂型包括凝胶剂、溶液和皮肤药贴。[24]这些药物需要每日一次应用，可通过调整剂量达到血清睾酮生理水平。

  • 局部皮肤刺激是主要的副作用，在使用皮肤药贴的患者中约占30%，但应用凝胶制剂皮肤刺激的发生率少。[25]首先应用氟羟强的松龙软膏，然后在其上外贴药贴，有助于防止过敏反应。但是应用凝胶睾酮制剂的患者不能应用氟羟强的松龙软膏。

  • 据报道凝胶或乳霜制剂睾酮可通过皮肤接触转移到配偶及孩子身上。[26][27][28]应用药物4小时内应避免洗澡，游泳和性行为。

  • 应用经皮制剂2周后检测睾酮水平看是否达到治疗水平，保证经皮制剂的充分治疗。建议应用凝胶制剂2-4小时后检测睾酮水平，因为此时达到峰值。

  • 少数患者有严重的局部皮肤过敏，此时不能应用氟羟强的松龙软膏，可使用肌内制剂。

肌肉注射制剂

  • 注射剂一般每 2 周给药一次，但通常使用替代性注射方案。虽然肌内注射可达到雄激素化作用和维护第二性特征的目的，但是由于药物衰变，在注射后达到的血清睾酮水平变化很大。在使用肌肉注射制剂时，可以根据周期中间数值或峰值/谷值调整睾酮水平。谷值应当在正常低限范围内，周期中间数值应当在 13.9 至 24.9 nmol/L (400-700 ng/dL) 之间。

  • 注射后即刻可能会出现血清睾酮水平超过正常生理范围的情况，有时高达 62.5-69.4 nmol/L (1800-2000 ng/dL)。然后睾酮水平会下降，并在注射后2周达到接近诊断性腺功能减退的水平。

  • 每隔10-14周肌内注射长效睾酮制剂十一酸睾酮，可维持睾酮水平在正常生理范围内。注射前应检测睾酮水平（即低谷水平），以确保浓度在正常范围内。如果患者症状反复，睾酮的起始治疗剂量较低，应增加注射的频率。如果睾酮谷值水平大于中度正常范围，应减少注射频率。

  • 所有的肌肉注射制剂注射前应孵育至体温并缓慢注射以减少不适。长效制剂睾酮十一酸的肌内注射时间应超过2分钟，以减少注射疼痛及肺部油微栓的风险。接受十一酸睾酮治疗的患者应当在注射后 30 分钟内留在门诊监测是否存在栓塞的临床症状。

  • 睾酮肌内注射比经皮制剂更容易发生红细胞增多症以及男性乳房发育（由于睾酮芳构化导致的高水平雌二醇）。

口服制剂：

  • 每日2次口服睾酮片（黏附于颊黏膜）。应用本制剂可使睾酮水平达到正常生理范围内。

鼻用凝胶：

  • 擤鼻涕后，将药物涂抹到每侧鼻孔内。大多数患者的睾酮水平可达到正常生理范围。

植入式微丸：

  • 含有睾酮的植入式皮下微丸；通常放置到臀部皮下组织内。这是一种门诊操作，根据植入的微丸数目，治疗效果可持续 3 至 4 个月。

禁忌证、副作用以及注意事项：

  • 睾酮疗法的禁忌症包括未接受监测的前列腺癌或乳腺癌，未治疗、不受控制或重度充血性心力衰竭，未治疗、与良性前列腺增生有关的严重下尿路症状（美国泌尿外科协会前列腺症状评分或国际前列腺症状评分 [IPSS]＞19）；未治疗的重度充血性心力衰竭；未经治疗的睡眠呼吸暂停。[6][29]

  • 男性成功治疗乳腺癌或前列腺癌后，一定的时间间隔后由癌症专科医师证实无残余肿瘤时，可以考虑睾酮疗法。患者应综合考虑利弊，只有当患者的症状严重影响他们的生活质量时才应用这种治疗方法。并且对这些患者进行严格随访尤为重要。[1][2]

  • 已经证明睾酮疗法对中度慢性心力衰竭男性有益。[30][31]

  • 存在心血管疾病的患者应用睾酮替代疗法使睾酮达到中度正常范围，目前还没有证据表明其这种方法对心血管事件或死亡率有不利影响。睾酮使用剂量超过推荐剂量可能会导致心血管类事件发生的风险更大。[32]一些研究证明低睾酮水平的男性心血管事件发生的风险及死亡率更高。在冠心病、心力衰竭或糖尿病以及体弱的男性中开展了睾酮疗法随机安慰剂对照临床试验，使用标准睾酮疗法使睾酮达到正常范围，结果证明不会增加不良心血管事件。[30][31][33][34][35][36]对 83,000 多例男性的回顾性综述发现，使睾酮水平恢复正常可减少男性中的心肌梗死和死亡，接受治疗但未达到正常水平的患者仍有风险。[37]回顾性队列研究报告接受血管造影术的患者会增加心血管事件的风险和死亡率；然而，一部分患者单处方应用睾酮，不能很好的使睾酮水平达到正常范围的低限。[38]对于这项研究结果，解释时应特别谨慎。对于性腺功能减退伴有冠心病的男性，医生应当与患者一起仔细评估睾酮疗法的风险和获益。患者一旦接受治疗必须仔细监控，以使睾酮达到中度正常范围。

  • 除了上述每种给药模式特有的副作用外，各种剂型的睾酮疗法都可能导致红细胞增多症，油性皮肤以及痤疮。

  • 尚未证明睾酮疗法会导致前列腺癌（但没有长期的安慰剂对照试验来验证这一点）。然而，睾酮疗法可能会使开始治疗之前尚不明显的前列腺癌暴露出来，或者它可能加剧已有的前列腺癌。因此，应在基线期监测 PSA，在治疗的第一年间歇性监测，此后每年一次。以前认为前列腺癌病史是睾酮疗法的绝对禁忌症，但这种观点最近受到质疑。

  • 研究表明，睾酮疗法对患者血脂的作用是中性的（如果不是有益的），也不会引起睡眠呼吸暂停加剧。[33][39][40]此外，研究证明，在 2 型糖尿病男性中，睾酮疗法可对胰岛素抵抗、胆固醇、脂蛋白 (a) 以及性健康产生有益影响。[35]

  • 肌肉注射长效的睾酮制剂会导致肺部油微栓的发生。症状包括咳嗽、呼吸困难、喉咙紧缩，胸痛、头晕、晕厥。发作常在注射激素30分钟内发生并可自行缓解。注射时间超过2分钟不容易发生肺部油微栓。

  • 应当监测下尿路症状的变化。虽然过时的教条认为在男性中使用睾酮会使与良性前列腺增生相关的尿路症状恶化，但近期研究大多数报告，这种担心没有基础。[41]

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