BMJ Best Practice

假性甲状旁腺功能减退症

诊断步骤

PHP 是一种罕见疾病，应考虑转诊到专科诊疗中心。一份 2018 年国际共识声明为 PHP 的诊断和治疗提供了推荐建议。[1] 患者可能无症状或出现低钙血症的症状和体征。此外，1a 型和 1c 型 PHP 患者具有 Albright 遗传性骨营养不良症的特征性骨骼表型，且通常身材矮小。新生儿期皮下钙化已有报道。[28] 一部分患者可能伴发甲状腺功能减退症。区分不同类型的 PHP 依赖于患者的临床特点、尿液环磷酸腺苷 (cAMP) 和磷酸盐对外源性甲状旁腺素 (PTH) 刺激的反应性以及基因检测。

1a 型和 1c 型 PHP 的遗传模式为常染色体显性遗传。[25] 1b 型通常是散发性的，尽管有过家族性病例的报道。<[26][27]

2 型的遗传情况尚不清楚，有假说认为 2 型假性甲状旁腺功能减退症可能是继发于维生素 D 缺乏的获得性缺陷。[5]

PTH 抵抗

PTH 抵抗造成低钙血症和高磷血症，具有独特的临床特征。低钙血症不总是在出生时即表现出来，而是倾向于在 3 至 8 岁之间发病。轻度低钙血症通常是无症状的。有些患者可诉称肌肉痉挛。严重的低钙血症是急症，对关键症状和体征保持警觉至关重要。嘴唇、手指或脚趾感觉异常是常见的早期症状。严重低钙血症会造成肌肉颤搐、痉挛或抽搐。如果痉挛影响喉平滑肌，患者可发展为威胁生命的喘鸣。患者可能诉称困倦或焦虑。如果不治疗，患者可能发展成意识错乱、惊厥或致命的心律失常。 PHP 也可能是发作性运动障碍（不自主间歇性运动障碍）的一个病因。[29] 也可见到一些细微体征，如指甲变脆、头发干枯或耳廓钙化。

低钙血症可产生两种重要的临床体征。

Chvostek 征是在患者稍微张开嘴巴的同时，用手指轻叩患者耳屏前面的面部神经引发。同侧面部肌肉颤搐为阳性，是神经纤维兴奋性升高的体征。
Trousseau 征是将放置在肱动脉上的血压表袖带充气至高于收缩压 20 mmHg 并保持 5 分钟而诱发。远端缺血引起手抽搐，掌指关节屈曲和指间关节伸展。反应越快，血清钙含量越低。

高磷血症造成骨骼外组织中的磷酸钙沉积增加。磷酸钙结石在肾脏形成，可造成肾结石。磷酸钙在脑中沉积引起基底神经节钙化，是 PHP 在经典计算机体层成像 (CT) 片中的经典表现。磷酸钙在皮肤中沉积造成皮下钙化和骨化。磷酸钙在眼中沉积可造成白内障。所有患者均需要进行常规眼科检查，以发现是否形成白内障。

诱发 Chvostek 征 [Figure caption and citation for the preceding image starts]: 诱发 Chvostek 征Cooper MS, Gittoes NJL. BMJ. 2008 Jun 7;336(7656):1298-302 [Citation ends]. 诱发 Trousseau 征 [Figure caption and citation for the preceding image starts]: 诱发 Trousseau 征Cooper MS, Gittoes NJL. BMJ. 2008 Jun 7;336(7656):1298-302 [Citation ends].

Albright 遗传性骨营养不良

PHP 1a 型和 1c 型与 Albright 遗传性骨营养不良症（具有特征性的骨骼表型）相关。这些特征包括身材矮小（身高 < 第 10 个百分位数）、矮壮体型、圆脸、牙齿发育不良、短掌骨和短跖骨。大多数患者存在相关的智力缺陷和肥胖。最有价值的诊断体征是掌骨缩短，通常累及 III、IV 和 V 掌骨，造成掌指关节处凹陷。[30]

其他先天性疾病可能具有相似的表型，且难以区分。[31] 但是，这些患者不会有明显的 PTH 信号或功能缺陷。 Albright 遗传性骨营养不良症患儿表现为圆脸、短鼻、鼻梁平坦 [Figure caption and citation for the preceding image starts]: Albright 遗传性骨营养不良症患儿表现为圆脸、短鼻、鼻梁平坦Wilson LC, Trembath RC. J Med Genet. 1994 Oct;31(10):779-84 [Citation ends]. Albright 遗传性骨营养不良症成人患者的手掌显示，IV 掌骨和远端指骨缩短，并且握拳时掌指关节处有凹陷。 [Figure caption and citation for the preceding image starts]: Albright 遗传性骨营养不良症成人患者的手掌显示，IV 掌骨和远端指骨缩短，并且握拳时掌指关节处有凹陷。Wilson LC, Trembath RC. J Med Genet. 1994 Oct;31(10):779-84 [Citation ends].

其他内分泌异常和相关表现

最常见的相关内分泌功能障碍是甲状腺功能减退，由对促甲状腺激素 (thyroid-stimulating hormone, TSH) 的反应下降造成。甲状腺功能减退的临床特征是非特异性的，包括无力、困倦、怕冷、便秘、体重增加、抑郁、月经不规律、肌肉痛、皮肤干燥或粗糙、眼睑浮肿、舌苔厚、毛发粗糙、面部水肿和心动过缓。甲状腺功能减退可见于任何 1a 型或 1c 型疾病患者，也可能见于 1b 型疾病患者。

其他内分泌功能障碍可在 1a 型或 1c 型出现，但罕见。包括促性腺激素抵抗和可能的 GHRH 抵抗。促性腺激素抵抗通常表现为青春期延迟或不育。 GHRH 抵抗表现为生长激素缺乏的特征。

Chiari 1 型畸形、[32] 胆固醇结石、[33] 精神病、[34] 和骨质硬化已被报道。[35]

初始检查

可疑患者应测定血清钙（总钙和离子钙）、血清磷和 PTH 水平。血清肌酐也需要检测，有助于正确解释钙磷水平。低钙血症、高磷血症伴 PTH 水平升高和 25-羟基维生素 D 水平正常，则高度提示假性甲状旁腺功能减退症。但是，有些患者的钙、磷和 PTH 水平可能正常。

排除低钙血症其他常见病因的实验室检查也需进行。应检测血清镁以排除能减少 PTH 分泌和降低 PTH 作用的低镁血症。检测25-羟基维生素 D 水平以排除维生素 D 缺乏和骨软化。

后续检查

影像学检查

对于具有 Albright 遗传性骨营养不良症特征性骨骼表型的患者，手掌的普通 X 光片检查可发现掌骨缩短。[36]
脑 CT 扫描可能显示基底神经节钙化。诊断并不需要进行 CT 扫描，CT 扫描通常用于排除感觉异常和意识错乱的其他病因。
骨折患者需要进行双能 X 线骨密度测量仪 (DXA) 骨密度扫描。因为骨骼对 PTH 的敏感性保持不变，骨质流失可发生于任何类型的 PHP，但通常只在低性激素水平的患者中流失显著，这是由于同时存在促性腺激素抵抗。一些学者认为，1a 型 PHP 患者的局部骨密度正常而总骨密度升高。[37]

对外源性 PTH 的反应性

评估对外源性人 PTH (hPTH) 的反应性以区分 PHP 的各种亚型。这也是在初步检测结果不能确诊 PHP 时进一步明确诊断的唯一方法。
患者停止补钙并通宵禁食。从早上 6 点开始，患者每小时饮用 250 mL 液体直至中午 12 点。上午 9 点之前收集 2 次尿液标本检测 cAMP、肌酐、磷酸盐和钙作为对照。上午 9 点皮下给予 hPTH，每半小时收集一次尿液检测尿 cAMP 和尿磷。上午 9 点和 11 点收集血清标本检测肌酐、cAMP、1,25–二羟基维生素 D 和磷。该试验在中午 12 点结束。
正常个体，无论血清钙的浓度是多少，尿 cAMP 可增加 10～20 倍，尿磷排泄增加了 20% 至 30%。 1a、1b 或 1c 型 PHP 患者的尿 cAMP 和尿磷对 hPTH 的反应性均降低。 2 型 PHP 患者的尿磷反应性降低，但尿 cAMP 反应性保持不变。假假性甲状旁腺功能减退症患者的尿 cAMP 和尿磷对 PTH 的反应正常。

基因检测

GNAS 基因（即编码鸟嘌呤核苷酸结合蛋白 Gsα基因）突变分析已有一些临床实验室可完成。可发现已知的 1a 型、1b 型和假假性甲状旁腺功能减退症的致病性突变。[3][38][39][40][41][42] 1c 型和 2 型的病因尚不清楚。

其他内分泌试验

1a 型和 1c 型会产生全身性激素抵抗；应尽早进行甲状腺功能检查（游离甲状腺素、促甲状腺激素），因为甲状腺功能异常是这些患者最常伴发的内分泌功能异常。
对可疑 1a 和 1c 型 PHP 患者、或存在青春期延迟以及不育症状的患者，也应考虑评估促性腺激素轴（滤泡刺激激素、促黄体激素、雌二醇或睾酮）和 GHRH –GH轴（生长激素、胰岛素样生长因子 1 ）。[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 一个 PHP 患者严重基底神经节钙化的 CT 检查结果由佛罗里达杰克逊维尔大学的 Kent Wehmeier 提供 [Citation ends].

PHP 临床亚型的鉴别

根据临床特征、激素抵抗、诊断试验和基因筛查可以区分假性甲状旁腺功能减退症的不同亚型。[2][3][5]

假性甲状旁腺功能减退症亚型 [Figure caption and citation for the preceding image starts]: 假性甲状旁腺功能减退症亚型由 Emad Naem 博士制定 [Citation ends].

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