BMJ Best Practice

治疗步骤

在 ITP 的不同阶段，要考虑采用不同的治疗方式和目标。

紧急治疗

有重度活动性出血症状的且当前出血症状即将危及生命或器官的所有患者（包括成人和儿童患者），无论其血小板计数为多少，均需对其进行血小板输注、皮质类固醇和静脉内免疫球蛋白 (IVIG) 的联合治疗。

氨基己酸和氨甲环酸可抑制纤维蛋白溶解，且有助于稳定已经形成的凝血块。由于此项治疗方案对血小板计数无任何影响，因此可作为辅助疗法。但此种治疗方案不适用于有血尿症状的患者，原因是肾收集系统中的凝血块可导致其流出道梗阻。由于此治疗方案有小的血栓风险，所以不应用于其他病因导致的有血栓形成高风险的患者。

对于新近诊断的或需首次治疗的成人患者，应进行初始治疗。

治疗目的是使血小板计数迅速恢复至安全值范围内，从而预防或阻止出血症状，以在最低治疗相关的毒性条件下，确保生活质量可接受。约 20% 到 30% 的患者在接受初步诊治后，无需再进一步接受其他治疗。

  • 血小板≥30 x 10^9/L (≥30 x 10^3/μL) ：无症状的成年患者，应对其进行密切观察。如果此类患者出现出血症状或有其他可导致出血的危险因素（抗血栓治疗、从事有高度损伤风险的活动或目前正接受可能引起出血的干预治疗），应对其应用皮质类固醇治疗。

  • 血小板＜30 x 10^9/L (＜30 x 10^3/μL) ：对于血小板计数为 30 x 10^9/L (30 x 10^3/μL) 或者更少的成年患者，皮质类固醇应为其首要的治疗药物。一般来说，患者在治疗的前 3 周会对治疗药物有反应。突然停止或过快减少皮质类固醇的使用可导致病症复发。4 周后延长足量使用时间不会增加对药物的反应率，反而会引起与类固醇相关的并发症。Rh 阳性且未接受脾切除治疗的患者可服用抗 D 免疫球蛋白。

持续或慢性病患者的药物治疗有

治疗目的是在等待患者病情自行缓解或改善的同时，最大限度地降低其大出血风险。在确诊超过 1 年后，患者的病情将不太可能有改善。因此诸如脾切除或免疫抑制类的治疗方案应推迟一年再行实施。同时，对于高出血风险的状况，需进一步治疗。[19]

  • 低剂量皮质类固醇：通常对没有禁忌证（如糖尿病、高血压、骨质疏松症、消化性溃疡）且对治疗有反应的患者使用泼尼松治疗。应使用最短治疗期、最低有效剂量治疗。

  • 重复 IVIG 输注：按需治疗。大多数患者在初步治疗时对药物产生治疗反应：然而，血小板的增加通常只是暂时性的。此外，患者需住院治疗。

  • 血小板生成素 (TPO) 类似物：有两种临床应用的第二代血小板生成素受体激动剂：罗米司亭证据 B和艾曲波帕。这两种药物与内源性血小板生成素都没有序列同源性。在随机、安慰剂对照试验中，以前单次或多次治疗（包括脾切除术）无反应/病情复发的患者中，在罗米司亭和艾曲波帕治疗 10 至 14 天内，超过 70% 至 80% 的患者都出现剂量相关的血小板计数增加，超过 50 x 10^9/L (50 x 10^3/μL)。与此同时，减少或消除了并发 ITP 治疗的需求，且同时降低了出血症状。[21][22][23]在停止治疗后，血小板计数重回基线水平。越来越多的证据显示，在停止 TPO 类似物治疗后，有 10% 至 20% 的患者仍持续处于对药物的应答状态。[24]长期研究显示，最初关于血栓形成风险、骨髓网状蛋白增加、停药后血小板减少症的反跳和可能促进肿瘤生成的担心也在减少。[25]来自英国国家卫生与临床优化研究所 (NICE) 的指南建议，对采用标准的积极治疗和抢救治疗难以治愈的患者，或有严重疾病和高度出血风险的、需多次进行抢救治疗的患者使用艾曲波帕。[26]为防止出现治疗失败或对一种药物出现耐受，交替使用罗米司亭和艾曲波帕可能会有效果。[24]

对成年患者行脾切除术治疗

进行脾切除术治疗的目的是治愈疾病或长期缓解疾病。外科手术治疗（脾切除术）对超过 2/3 的患者（包括所有药物治疗的难治性患者）是唯一可治愈的，不需要进一步治疗的措施，建议有出血风险的慢性 ITP 患者采用这种治疗。由于缺乏关于持续治疗反应的预测指标、对晚期爆发性脓毒症的担忧和近期 TPO 类似物的应用，越来越多的患者和医生已不愿选择脾切除术作为治疗方案。对于需要治疗的慢性病患者，最终决定应根据医生主导的、关于这两种治疗方案利与弊的公开讨论作出。术前血小板计数＞20 x 10^9/L (＞20 x 10^3/μL) 的患者可以安全地接受脾切除术治疗；否则术前应接受 1 至 2 天的 IVIG 术前干预治疗，或者口服皮质类固醇数天，有望将血小板计数上升至较安全水平。在实施脾切除术前至少 2 周，患者应接种肺炎双球菌疫苗、b 型流感嗜血杆菌疫苗和四价脑膜炎球菌多糖疫苗。疫苗对于 6 个月内使用利妥昔单抗治疗的患者可能没有效果。应首选蛋白结合疫苗。应每隔 5 年复种肺炎双球菌疫苗。[27]对脾切除术治疗无反应的患者，应对其行放射性同位素或 MRI 扫描以对副脾进行评估，尤其是当外周血涂片未提示有脾切除术的证据时（例如血涂片上显示有 Howell-Jolly 小体存在）。

有难治性疾病的成年患者

对脾切除术治疗无效或治疗后复发的患者，应对其采用控制出血或降低极高的严重出血风险的治疗方案。慢性 ITP 有治疗禁忌症或拒绝脾切除术治疗但仍需要治疗的患者，也可以归入此类别进行治疗。对此类患者的治疗目的是让患者承受最低的用药毒性，并能使其血小板计数恢复至足够预防临床重大出血症状的水平。

  • 促血小板生成素受体激动剂：罗米司亭和艾曲波帕对超过 70% 患者有效，为首选治疗药物。患者需长期持续服用此药。较少数患者在停药后，其症状无反复。因此，对于在使用最低剂量时出现彻底缓解的患者，可试着对其中断治疗，然而并无临床试验数据。

  • 根据系统综述，发现有 62.5% 的 ITP 成年患者对利妥昔单抗治疗有反应（血小板计数＞50 x 10^9/L [＞50 x 10^3/μL]）。[28]一项针对脾切除术前使用利妥昔单抗的荟萃分析显示，总有效率和完全反应率的改善并未超过文献报告的已行和未行脾切除术患者的混合报告数据。[29]利妥昔单抗治疗仍是超适应证治疗方案。然而，有 15% 至 20% 的患者可对此药有长效反应（3 年或者更长时间）。[30][31]此外，在一项随机试验中，未行脾切除术的患者给予辅助药物利妥昔单抗进行治疗，而此试验组患者并未表现出与安慰剂组不同的结果（血小板计数增加；大出血比例；抢救治疗）。[32]在一项随机、开放的研究中，新近诊断为原发性免疫性血小板减少症的患者，给予地塞米松和利妥昔单抗联合治疗，结果发现与单独使用地塞米松相比，有效率有适度提高，但有显著的药物毒性。[33]利妥昔单抗在对皮质类固醇耐药的成年患者进行的随机、双盲、对照试验中，未能降低长期治疗失败率。[34]由于其显著药物毒性（包括高达 2.9% 的死亡率），加上担心患有自身免疫性疾病患者服用此药后发生进行性多灶性白质脑病 (PML) 的风险升高，利妥昔单抗的应用受到严重限制。[35]妊娠期女性应用利妥昔单抗时，也担心对妊娠结局的影响。[36]

对儿童患者的治疗

对于有严重出血的儿童患者，治疗方案和成年患者相似，即血小板、皮质类固醇和 IVIG 联合治疗。对于有轻度紫癜且血小板计数＞20 x 10^9/L (＞20 x 10^3/μL) 的无临床症状的儿童患者，可进行适当的临床观察。要减少这些患者受创伤的风险，并避免其使用任何抗血小板药物（如阿司匹林和非甾体抗炎药）。如果患者有出血症状，则应考虑给予皮质类固醇治疗。但是，根据对 1345 名患者的注册研究报告，大多数患 ITP 儿童的病情一般为良性，甚至在伴有长期严重的血小板减少症的 ITP 儿童，其大出血症也很罕见。[37]大多数的临床症状都限于皮肤。仅当有显著出血症状时，才建议进行治疗。

若儿童患者的血小板计数低于 20 x 10^9/L (<20 x 10^3/μL) ，应考虑给予皮质类固醇进行初步治疗。如果儿童患者有出血症状及持续 12 个月以上的血小板计数＜10 x 10^9/L (＜10 x 10^3/μL)，则可对其行脾切除术治疗。作为术前预防措施，应适当给予 IVIG 或口服类固醇以减少术中出血的风险。据报道，在儿童患者中，有 39% 的患者（95% CI 30% 至 49%）对利妥昔单抗治疗有“完全反应”（如血小板计数＞100 x 10^9/L），68%（95% CI 58% 至 77%）的患者对治疗有“反应”（如血小板计数＞30 x 10^9/L），其中位反应持续时间为 12.8 个月 [38]然而，即便在儿童患者，接受初始治疗 5 年后仅有 26% 仍保持持续的治疗效应。[31]利妥昔单抗治疗仍是超适应证治疗方案。是否对儿童应用血小板生成素受体激动剂仍在研究中。

作为治疗儿童的一线药物，抗-D 免疫球蛋白现已逐渐不再使用。[11]

ITP 和妊娠

妊娠期血小板减少症可能是由与妊娠相关的原因而不是由ITP 导致的。[39]在非 ITP 的病因中，应考虑排除以下方面：

  • 超越生理性的血小板减少，与妊娠本身相关，很难会出现血小板计数在 80-100 x 10^9/L (80-100 x 10^3/μL) 范围内；此现象通常会出现于妊娠中期（即妊娠性血小板减少）

  • 血栓性血小板减少性紫癜 (TTP)

  • 高血压病

  • HELLP 综合征以溶血、肝酶升高和血小板计数低为特点

  • 急性脂肪肝

  • 其他自身免疫性疾病（例如系统性红斑狼疮或抗磷脂综合征）。

妊娠期患者一旦被诊断为原发性 ITP，对其采取的治疗与非妊娠期 ITP相同。皮质类固醇和/或 IVIG 安全。此类患者最好能由血液学家和妇科医生共同会诊。

若妊娠患者对口服皮质类固醇或 IVIG 治疗无反应，则应给予其高剂量的甲基泼尼松龙，最好再联合 IVIG 和/或硫唑嘌呤进行治疗。[40]如果需对患者行脾切除术治疗，则最好在其妊娠中期实施且可能需在腹腔镜下进行。在实施脾切除术前至少 2 周，患者应接种肺炎双球菌疫苗、b 型流感嗜血杆菌疫苗和四价脑膜炎球菌多糖疫苗。[41]且应首选蛋白结合疫苗。应每隔 5 年复种肺炎双球菌疫苗。[27]

术前及产前患者

下列治疗措施具体需要多少血小板计数尚不明确，以下提供的血小板计数水平可作为参考：[10]

  • 牙科（除去牙渍、深度清洁）≥20-30 x 10^9/L (≥20-30 x 10^3/μL)

  • 简单拔牙≥30 x 10^9/L (≥30 x 10^3/μL)

  • 复杂拔牙≥50 x 10^9/L (≥50 x 10^3/μL)

  • 局部牙体缺损填补≥30 x 10^9/L (≥30 x 10^3/μL)

  • 小型手术≥50 x 10^9/L (≥50 x 10^3/μL)

  • 大型手术≥80 x 10^9/L (≥80 x 10^3/μL)

  • 阴道分娩和剖腹产≥50 x 10^9/L (≥50 x 10^3/μL)

  • 脊椎或硬膜外麻醉≥80 x 10^9/L (≥80 x 10^3/μL)。

如果可以的话，患者应将其手术日期延后，并应对其行 IVIG 和/或皮质类固醇治疗直至血小板达到目标水平。

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