BMJ Best Practice

治疗步骤

所有疑似胰腺癌患者均应接受专家团队的评估处理，以保证得到及时的诊断和早期治疗。 治疗取决于疾病的范围和程度，唯一可能治愈的手段就是手术切除。 对于范围更广的疾病的患者，其他的治疗手段包括缓解症状的姑息手术及内镜下或经皮胆道支架置入缓解黄疸。[22] 化学治疗及放射治疗可以作为姑息的治疗手段及术后的辅助治疗。[22] 对于治疗手段的选择及可切除性的评估应由多学科团队共同制定。 由于胰腺癌的预后很差，治疗性的临床试验可用于各期胰腺癌患者的治疗。在姑息性治疗之前都应考虑加入临床试验。

可切除性肿瘤（I期及II期）

所有可切除性胰腺癌患者（约占患者中的 15%-20%）应被转诊至手术量大的专科医学中心进行手术切除，以提高手术切除率并降低院内并发症发病率和死亡率。[22][47][48] 普遍接受的可切除性疾病的标准包括：肿瘤未累及肠系膜上动脉 (SMA) 或腹腔干；肠系膜上静脉及门静脉汇合部正常；以及无远处转移。然而对于局部受侵的患者各医学中心的治疗手段并不相同。边界可切除肿瘤的标准包括：病变侵犯肠系膜上静脉或门静脉，紧邻肠系膜上动脉＜180°，紧邻或包绕肝动脉（如果可重建），小段肠系膜上静脉阻塞但可重建，胰尾肿瘤，包绕肠系膜上动脉或腹腔干＜180°。[36][43]

手术治疗

  • 手术切除是可切除疾病患者的首选治疗方式。[49]National Institute for Health and Care Excellence: guidelines on pancreatic cancer in adults 手术的类型和范围与肿瘤的位置有关。当肿瘤位于胰头时，最常用的手术方式是切除胃窦的近端胰十二指肠切除术 (Kausch-Whipple 术) 或保留幽门的胰十二指肠切除术 (Traverso-Longmire 术) 。保留幽门的胰十二指肠切除术后的的生活质量和生存率可能与 Kausch-Whipple 胰十二指肠切除术后的类似。[50][51] [ Cochrane Clinical Answers logo ] 与标准手术相比，肠系膜上动脉及腹腔干周围的扩大的淋巴结清扫术及神经丛部分切除术增加了手术副作用，并没有带来生存获益。[52][53] 在专科医学中心，有些患者需要进行包括门静脉的扩大切除或者全胰腺切除，但是常规实施这些手术并不能提高患者的生存率。[22] 对于胰体尾肿瘤（较少见）需要行左半胰腺切除术（联合脾切除术）。[54] 系统性的回顾分析比较开腹及腹腔镜远端胰腺切除术提示腹腔镜手术在特定癌症患者中可能是安全的。 但是在临床广泛应用之前还需进一步的分析该技术的肿瘤学后果。[55] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

  • 高级别证据表明黄疸患者术前常规置入支架在手术效果中并没有获益，反而增加了感染性并发症。[22][56] 然而有胆管炎症状的患者（理论上至少要把手术时间推迟10天）可能需要放入胆管支架， 如果术前需要放入支架，塑料性支架可在内镜下放入。[22] 对于参加临床试验接受术前新辅助诱导治疗的患者建议放置临时支架。

新辅助治疗

  • 胰腺癌的新辅助治疗（术前给予治疗以减小肿瘤大小和范围，从而提高手术完整切除肿瘤组织的成功率）目前仍在研究中，尚未发布任何大型随机对照试验。

  • 新辅助联合化疗或基于氟尿嘧啶的放化疗可提供给以下几类患者：临床怀疑有肿瘤转移（但无放射学证据）的患者；有临界体力状态但可通过全身性治疗得到改善的患者。 然而，没有生存率显著提高的报道。[22][57][58][59]

  • 从技术上讲不可切除的肿瘤很少能通过新辅助疗法得到切除。[60]

  • 目前正在进行测试基于吉西他滨的化疗、FOLFIRINOX（亚叶酸、氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂）以及放化疗等不同的新辅助治疗方案的前瞻性随机对照试验（如 ESPAC-5 或 NEOPAC）。

辅助治疗

  • 辅助治疗是指在手术切除术后为减少复发风险而采用的治疗手段。 对于未接受新辅助疗法但已切除胰腺癌的患者，应给予 6 个月的辅助化疗。[60]

  • 美国临床肿瘤学会 (American Society of Clinical Oncology, ASCO) 和英国国家卫生与临床优化研究所 (NICE) 建议，在无需担心毒性或耐受性的情况下，可使用辅助性吉西他滨和卡培他滨二联方案。[49][60] ASCO 指南基于一项纳入 732 例切除胰腺导管腺癌 (ESPAC-4) 患者的多中心、开放性随机试验。 该研究发现，与使用吉西他滨单药治疗相比，使用卡培他滨加吉西他滨的辅助疗法显著延长了生存期（28.0 个月 vs 25.5 个月）。[61] 如果这种联合治疗存在禁忌，ASCO 推荐吉西他滨单药治疗或氟尿嘧啶加亚叶酸。 亚叶酸可增强氟尿嘧啶的效果，因此常与后者联合使用。 吉西他滨和氟尿嘧啶均可抑制胸苷酸合成酶，这是合成胸苷所必需的酶。

  • 关于辅助放化疗是否适合用于未完全切除的癌症患者，目前仍有争议。ESPAC-1 及 Meta 分析的数据[62][63]证据 B 表明放化疗似乎只有在肿瘤不完全切除（R1 或 R2 切除）的情况下才能延长生存时间。若选择放化疗做辅助治疗，推荐以氟尿嘧啶为基础的放化疗联合全身性应用吉西他滨。[64][65][66]

  • 应仅考虑对已完全从手术中恢复的患者进行辅助化疗或放化疗。[49] 治疗最好在手术过后的 4-8 周内开始。 不过，辅助化疗时机相关数据表明，只要完成 6 个周期的辅助化疗，术后治疗延迟 12 周不会对临床结局产生不利影响。[67]

  • 不得对已接受新辅助放疗或放化疗的患者进行辅助放化疗。[49][60]

局部晚期不可切除性肿瘤（III期）

有两项研究比较了局部晚期胰腺癌手术切除与系统姑息治疗对患者预后的影响。[68] 由于偏差较高，手术切除使生存获益的证据质量不高。但是如果医生有足够的专业知识，患者愿意接受手术可能带来并发症发病率增高的风险，某些特定患者可能从手术治疗中获益。[68] [ Cochrane Clinical Answers logo ] 然而，通常情况下对于局部晚期胰腺癌（约30%）多采用姑息性手段，如内镜下胆道支架置入。如果内镜下支架放置失败，或者患者在手术中才发现无法切除（术前影像明确可切除）可行旁路手术，并辅以后续的化疗后同步放化疗。 局部晚期不可切除胰腺癌包括肿瘤侵及邻近结构到一定程度使其不可切除，且无远处转移证据。 超过切除区域的淋巴结转移病例也被认为是不可切除病例。[36]

姑息性手术或内镜下支架置入术

  • 内镜下治疗优于手术方式。 然而，对于尝试手术切除失败的病例（尝试切除局部晚期胰腺癌）可从姑息性手术中获益，手术通过“搭桥”解除胆管及胃肠梗阻（“双搭桥”）。胆汁引流最好选择胆管而非胆囊。[69] 或者可能获益于预防性胃肠吻合术。[70]

  • 内镜支架置入术优于经肝塑料支架置入。[22] 关于塑料支架和自膨式金属支架的选择取决于疾病的临床特点、当地条件及操作者的专业经验。 塑料型支架寿命是3个月，如果患者一般状况较好、预后良好的话推荐使用金属支架。[69][71]证据 A 覆膜金属支架开放时间可达7个月，较无覆膜金属支架5个月的开放时间明显延长，并且被越来越多的应用于临床。[72]

化疗或放化疗或立体定向放疗

  • 当解除胆道梗阻及（如有需要）胃梗阻后，进行全身性治疗结合联合化疗或放化疗控制肿瘤。

  • 体力状态良好的患者似乎可从基于吉西他滨并联合铂类似物（奥沙利铂或顺铂）或氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他滨）的联合化疗中获益。[2][73][74][75][76][77][78][79] [ Cochrane Clinical Answers logo ]是否应加用厄洛替尼（erlotini，一种口服人表皮生长因子受体 1 (HER1)/表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂）仍存在争议。初步研究显示了有限但显著的生存获益（2 周），但当局部晚期胰腺癌患者被随机分配接受吉西他滨或吉西他滨联合厄洛替尼治疗时，未见到总生存期的显著差异。[80][81][82] 在有转移性疾病的情况下，FOLFIRINOX 治疗方案（亚叶酸、氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂）或吉西他滨联合纳米微粒白蛋白结合型紫杉醇 (nab-paclitaxel) 治疗是基于吉西他滨的联合疗法的合适替代方案。[36][83][84] [ Cochrane Clinical Answers logo ]亚叶酸可增强氟尿嘧啶的效果，因此常与后者联合使用。 抑制胸苷酸合成酶，用于化疗的酶需要经胸腺嘧啶合成。

  • 对于有局部病情进展（但无远处转移）、体力状态良好且正在或已完成化疗的患者，或者化疗有效的患者，可以通过放化疗或短期立体定向放疗 (SBRT) 进行巩固治疗，以进一步改善局部病情控制。[85] 探究放化疗或 SBRT 在局部晚期胰腺癌治疗中的作用的研究正在进行。

  • 由于这种疾病的性质以及缺乏生存率统计数据，研究二线治疗选择的试验很有限，但已接受一线吉西他滨单药化疗且体力状态仍然很好的患者可能会获益于二线奥沙利铂、氟尿嘧啶和亚叶酸联合疗法。[86]

转移性胰腺癌 IV期

对于转移性胰腺癌患者（约占50%到55%）治疗的主要目的是缓解症状。 这些患者只有3-6个月有限的存活期，且取决于肿瘤负荷以及患者目前的身体状态。[47][87]转移性胰腺癌的特点是有明确证据支持的远处器官转移，包括肝脏、肺以及骨。[42][43]

姑息性手术或内镜下支架置入术

  • 内镜下治疗优于手术方式。 然而，对于尝试手术切除失败的病例（尝试切除局部晚期胰腺癌）可从姑息性手术中获益，手术通过“搭桥”解除胆管及胃肠梗阻（“双搭桥”）。胆汁引流最好选择胆管而非胆囊。[69] 或者可能获益于预防性胃肠吻合术。[70]

  • 内镜支架置入术优于经肝塑料支架置入。[22] 选用塑料支架还是自扩展金属支架取决于临床因素、局部可用性以及专业知识三个方面。 塑料型支架寿命是3个月，如果患者一般状况较好、预后良好的话推荐使用金属支架。[69]证据 A 覆膜金属支架开放时间可达7个月，较无覆膜金属支架5个月的开放时间明显延长，并且被越来越多的应用于临床。[72]

化疗

  • 每周吉西他滨单药治疗3/4周。一般状况差的患者姑息性治疗。[49][88][89]证据 A 吉西他滨的联合治疗联合铂类（奥沙利铂或顺铂）、氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡倍他滨）、埃罗替尼（一种HER1/EGFR酪氨酸激酶抑制剂）或奥沙利铂、氟尿嘧啶和亚叶酸的联合疗法对于身体状况较好的患者更为有益。[36][73][74][75][76][77][79][80][81] [ Cochrane Clinical Answers logo ]但临床试验中尚缺乏总生存率的获益证据。[90][91][92] 因一部分患者治疗反应良好（尚无生物指标去选择此类患者），这些联合化疗方案仍可适用于临床工作中。

  • 在降低胰腺癌患者死亡率或不可切除胰腺癌患者的疾病进展时间方面，氟尿嘧啶和吉西他滨的联合化疗方案在应用1年时，并未较吉西他滨的单药化疗方案具有更多的优势。 然而，体力状态良好的转移性胰腺癌患者可使用 2 种新的治疗方案：FOLFIRINOX 治疗方案（亚叶酸、氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂）[84] [ Cochrane Clinical Answers logo ]或白蛋白结合型紫杉醇与吉西他滨联用。[83] [ Cochrane Clinical Answers logo ]这两种治疗方案与吉西他滨单药治疗方案相比，均延长了生存期：FOLFIRINOX 组的中位总生存期为 11.1 个月，而吉西他滨组为 6.8 个月，[84] 白蛋白结合型紫杉醇/吉西他滨组为 8.5 个月，而吉西他滨组为 6.7 个月。[83] 尚未进行 FOLFIRINOX 与纳米微粒白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨治疗的直接对比，因而两种治疗都可提供。[89] 现在英国国家卫生与临床优化研究所 (NICE) 建议，对于那些活动自如或身体活动稍有受限的患者（东部肿瘤协作组体力状态为 0-1），将 FOLFIRINOX 作为一线治疗。[49]

  • 目前没有足够证据说明放化疗在治疗转移瘤方面优于单独化疗。[89]

  • 已接受一线基于吉西他滨的化疗且体力状态仍然很好的患者可能会获益于二线奥沙利铂、氟尿嘧啶和亚叶酸联合疗法。[49][86] NICE 建议将基于吉西他滨的化疗作为二线治疗，用于接受一线 FOLFIRINOX 治疗后癌症继续进展的患者。[49] 替代治疗方案是联合使用氟尿嘧啶和伊立替康脂质体，与氟尿嘧啶单药治疗相比，提高了总生存期（前者是 6.1 个月，后者是 4.2 个月）。[93]

支持疗法

所有胰腺癌患者均应该得到姑息性药物治疗。[22]

胰腺癌引起的疼痛主要是腹部和背部疼痛，是局部不可切除性浸润癌和转移性胰腺癌中较难控制的症状。 控制疼痛推荐从止痛阶梯入手，但吗啡也常用于止痛。 剂量应根据个体需求不同来调整，在症状缓解和副作用中寻求平衡。 此外适当使用长效阿片类镇痛药，经皮（或超声内镜引导下）腹腔内脏神经阻断或切除也可作为止痛的选择。[49][94][95][96][97] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

在所有的胰腺癌患者中， “胰酶替代治疗应该与饮食和额外营养补充一起保持患者体重以及提高生存质量。[11][22]

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