BMJ Best Practice

治疗步骤

应将所有患者转诊至专科中心进行治疗。 治疗中的注意事项取决于肉瘤的组织学诊断和分期。[10][16] 治疗计划需要外科医生、放射肿瘤医生以及肿瘤内科医生的多学科投入。对于大部分类型，手术是治疗的主要手段。建议患者参加临床试验，并咨询专科机构以进行适宜的临床试验有效性研究。

根据软组织肉瘤部位进行治疗：四肢（肢体上）、腹内/腹膜后或胃肠道。

四肢肿瘤：I 期

手术是治疗的主要手段；一般原则是控制疾病发展，通常涉及边界清晰的广泛局部切除术。[10] 这可能要求进行截肢术，不过一般可通过保肢手术来实现，通常需要重建以及整形外科的支持。 能否获得边界清晰的切缘 是一个非常重要的因素，且可通过辅助放疗及（在较小程度上）化疗的辅助。 切缘阳性局部复发的可能性非常高。 即使是累及大血管，外科医生也应继续进行整块切除术，因为有治愈的可能性。[30]

使用辅助放疗可将高度恶性肿瘤的局部复发率降低一半（适当的手术治疗方案可以使复发率约从 20% 降至 10%）。[31] 如果肿瘤直径大于 5 cm 或不易形成宽切缘时，低度恶性的肿瘤也能从放疗中获益。[32]

新辅助放疗与急性手术并发症的高发病率有关，但其长期功能预后更好。 通常，大部分软组织肉瘤需要适当高剂量的放疗 (＞50 Gy)，但对于有些较为敏感的肿瘤亚型（例如，横纹肌肉瘤、原始神经外胚层肿瘤[PNET 或尤文氏肉瘤]），较低剂量会更有效。 辅助放疗不影响总体生存率，总体生存率通常受远处部位复发的限制。

对大部分成年型软组织肉瘤 (STS) 支持使用辅助化疗的数据相对较少，[33] 但可在特定情况下考虑。[34][35] 相关注意事项包括：安全提供放疗或化疗的能力、肉瘤亚型的化学敏感性以及启动手术前进行减瘤的需要。对于儿科肉瘤（这些包括横纹肌肉瘤和 PNET/尤文氏肉瘤），化疗是辅助治疗非常重要的组成部分。

联用确定性放化疗治疗可能仅限于新辅助治疗或辅助治疗中的儿科肉瘤，在这些情况下，手术会损害器官功能或可能没有充分的边界。

四肢肿瘤：II-III 期，可切除

可能需要进行广泛局部切除术或截肢术。

新的辅助放疗可用于减小所需手术规模，以获得清晰的切除边界和可靠的功能预后。

对大部分成年型软组织肉瘤 (STS) 支持使用辅助化疗的数据相对较少，但在某些特定情况下可考虑使用。[34][31] 这里的相关注意事项包括：安全提供放疗或化疗的能力、肉瘤亚型的化学敏感性以及手术前进行减瘤的需要。对于儿科肉瘤（这些包括横纹肌肉瘤和 PNET/尤文氏肉瘤），化疗是辅助治疗非常重要的组成部分。

许多人并不将同步放化疗视为标准治疗护理方式，因为已有研究报道同步放化疗有大量毒性，且不能改善预后。

四肢肿瘤：II-III 期，不可切除

最初，进行缩小肿瘤的治疗，以使其足可切除。[10] 在成人中，放疗是一种选择方式。 化疗通常为儿童保留。 如果存在放化疗结合时增加的疗效可使患者的肿瘤可切除（即，可治愈）的合理可能性，则可以考虑联合化疗和放疗。 这在儿科肉瘤或化学敏感肉瘤（例如，横纹肌肉瘤、PNET/尤文氏肉瘤、黏液样脂肪肉瘤以及滑膜肉瘤）中尤其如此。

如果肿瘤变得可切除，则应将其切除。 新的辅助放疗可用于减小所需手术规模，以获得清晰的切除边界和可靠的功能预后。 使用辅助化疗是儿童类型软组织肉瘤 (STS) 中的标准治疗护理方式。 在成人中，辅助化疗的应用仍存在争议，但有利于多数中晚期恶性肿瘤。[36] 一项有 1500 名患者参与的研究发现，基于化疗药物多柔比星进行的辅助化疗可将 3 级软组织肉瘤 (STS) 患者的存活年限延长 5 年，但对 2 级肉瘤患者并没有明显益处。[37]证据 B

如果肿瘤仍然不可切除，则采用根治性放疗作为标准治疗护理方式，但有学者认为其在成年型软组织肉瘤 (STS)中没有疗效。 在小儿软组织肉瘤 (STS) 中，放疗可能会治愈肿瘤，不过通常与化疗结合。 对于风险/收益比良好的部分患者，应考虑化疗。 对于成年型软组织肉瘤 (STS)，在不进行手术的情况下进行化疗被视为非治愈性治疗。 化疗的剂量和类型取决于治疗的目标。 姑息性手术有明确的作用，尤其是当局部控制很重要（且通过放疗无法达到）时。 “无任何治疗”将不会是标准治疗方式，除非该疾病完全无症状或患者无法或不愿意接受治疗。 在此情况下，无论是否使用抗癌治疗，最佳的支持治疗应是任何良好的非治愈性方法的一部分。 如上所述，在有些情况下这一选择可能会被视为唯一的治疗方式。

四肢肿瘤：IV 期，单一器官肿瘤，肿瘤体积有限或有区域淋巴结转移

转移性成年型软组织肉瘤 (STS) 依然可最终采取手术治疗，尤其是当存在少量肺部转移时。[10] 潜在可治愈患者的预测因素是患有寡转移性疾病（通常不超过 3~5 处转移，仅限于肺的一侧，其他部位没有疾病，但有明显的惰性临床表现）的患者。 小儿软组织肉瘤 (STS) 并不符合这种情况，小儿软组织肉瘤 (STS) 在即使有小批量转移性疾病时也仍应保证使用侵入性治疗方式。 但治愈的可能性会降低。

始终考虑使用手术方法进行治疗，因为治愈总是取决于原发性疾病的手术可切除性。 当肿瘤边界的切除效果较差时，通常会考虑将手术与辅助化疗和放疗结合以巩固手术效果。

四肢肿瘤：IV 期，弥散性转移

普遍认为广泛的成年型软组织肉瘤 (STS) 不可治愈，通常使用全身性治疗方法。[10]

对于小儿软组织肉瘤 (STS) ，补救性化疗方法（包括高剂量化疗药物疗法）可能有作用。 支持这些方法有疗效的数据较少，但有些机构可能仍然会使用此类方法。 在这种情况下，化疗对成年型软组织肉瘤 (STS) 没有任何治疗作用。

手术对缓解病情具有重要作用，应始终被视为治疗策略的一部分。

对于无症状的播散性转移患者进行观察是合理的，因为没有明确的数据支持转移性疾病的寿命延长。 奥拉木单抗（Olaratumab）是一种人类单克隆抗体，用于治疗晚期软组织肉瘤患者（与多柔比星联合使用），在许多国家获得了有条件的上市许可。然而，根据ANNOUNCEⅢ期试验审评，欧洲药品管理局（EMA）得出结论，与单用多柔比星相比，奥拉木单抗联合多柔比星未延长软组织肿瘤患者寿命。[38] EMA做出了如下建议：应收回奥拉木单抗的上市许可；新患者均不应以奥拉木单抗作为起始治疗；医生对已经使用奥拉木单抗的患者，应考虑其他可行的治疗选项。美国食品和药品监督管理局目前建议不应在调查性研究之外，对于新患者起始奥拉木单抗治疗，目前正在接受奥拉木单抗治疗的患者应咨询其医务人员，是否继续维持该治疗。[39]

对于高度恶性和中度恶性软组织肉瘤 (STS)，使用化疗可延长疾病控制的时间。 单独或联合使用蒽环霉素的单药反应率为 15%~30%。[40][41][42] 联合使用多柔比星与异环磷酰胺几乎可使反应率达到原来的两倍。但患者总体生存率与单独使用多柔比星（12.8 个月）或联合使用多柔比星与异环磷酰胺（14.3 个月）的总体生存率相似。[43]

对于治疗失败或无法耐受基于蒽环类药物化疗的患者，可考虑使用帕唑帕尼、曲贝替定或者艾日布林治疗软组织肉瘤的特定亚型。帕唑帕尼以多个酪氨酸激酶为靶标，最显著的是血管内皮生长因子 2 (VEGF2)，现在已获得 FDA 批准，可用于转移性非脂肪细胞、非胃肠道间质瘤（非-GIST）软组织肉瘤 (STS) 的治疗。在 III 期 PALETTE（帕唑帕尼对于软组织肉瘤的作用）临床试验中，之前进行化疗且接受帕唑帕尼给药的患者经历的中位无进展生存期（4.6 个月）比接受安慰剂的患者经历的（1.6 个月）更长。[44] 有研究表明使用帕唑帕尼有提高患者总体生存率的趋势，尽管其统计学意义不显著。 常见和严重的不良反应包括疲乏、转氨酶升高、腹泻及高血压。 曲贝替定已获批用于含蒽环类药物的化疗方案难以治疗的不可切除（或转移性）脂肪肉瘤或平滑肌肉瘤患者。 一项随机 III 期研究评估了曲贝替定与达卡巴嗪对中高级别平滑肌肉瘤与脂肪肉瘤的疗效，结果显示无进展生存期出现显著的统计学改善，分别为 4.2 个月和 1.5 个月，但总生存期无改善。[45] 严重不良事件主要限于中性粒细胞减少和肝功能检查指标的可逆升高。 艾日布林是先前接受含蒽环类药物疗法的高级别脂肪肉瘤患者的选择。 在一项标签公开的随机 III 期临床试验中，与使用达卡巴嗪治疗平滑肌肉瘤或脂肪肉瘤相比，艾日布林将总生存期延长了约 2 个月（13.5 个月 vs 11.5 个月，p = 0.0017）。[46]

局部控制方法应被视为治疗的一部分。 消融治疗可能在控制对其他方法（例如，放疗）不敏感的症状严重的疾病时尤其有用，这种症状严重的疾病通常有一个主要病变。

栓塞治疗可能在控制对其他方法（例如，放疗）不敏感的症状严重的疾病（例如，肠道血管病变导致的出血）时有用，这种症状严重的疾病通常有一个主要病变。

使用立体定向放疗或其他较新的定点放疗对以前照射野区域的（该区域的相邻局部结构可能有肿瘤复发风险，例如脊髓周围）的局部控制尤其有用。

腹膜后/腹部肿瘤：可切除

好的手术对取得成功的结果至关重要。 成年型腹内软组织肉瘤 (STS)（尤其是脂肪肉瘤和胃肠间质瘤 [GIST]）长期存活的主要决定因素是获得清晰的切除边界。[10] 需要重点注意的是，尽管相同组织学亚型四肢肿瘤的情况不是这样，但腹内脂肪肉瘤的最终致死率极高。 这被认为是完全归因于获得清晰切除边界的能力。

小儿腹内肉瘤可能也是如此。 对于促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤，多模式治疗（包括手术、放疗和化疗）可取得最佳预后。

数据表明，术前放疗可改善局部控制，但总体生存率未改变。[47] 由于相邻器官（肝、肾、肠）的剂量限制，腹膜后肿瘤的放疗最大耐受剂量通常低于四肢肉瘤。 虽然辅助化疗对小儿软组织肉瘤 (STS) 具有明确的作用，但其对于成年型软组织肉瘤 (STS)（包括 GIST）的作用不甚明确。

腹膜后/腹部肿瘤：不可切除或 IV 期肿瘤

手术（包括联合脏器切除）或放疗可考虑用于缓解病情。[10] 与所有肉瘤手术一样，在一个有经验的外科医生的中心进行治疗对取得最佳预后至关重要。 姑息性手术对晚期腹内软组织肉瘤 (STS) 最有用，姑息性手术将缓慢生长的肿瘤限制到腹部的某一个区域。

化疗以及某些形式的局部治疗（手术或放疗）可有效治疗小儿软组织肉瘤 (STS) 。 这种情况下的治愈率显著性低于局限期疾病的治愈率。

对于中度恶性或高度恶性不可切除腹膜后软组织肉瘤 (STS)，其治疗方式与之前讨论的弥散性或不可切除高度恶性四肢肉瘤中描述的治疗一样。

胃肠间质瘤 (GIST)：局部或潜在可切除

治疗以外科切除术开始，外科切除术可使 60% 的患者的生存期延长 5 年。 胃肠间质瘤 (GIST) 较脆弱，需小心处理。 有数据支持在 kit-阳性胃肠间质瘤 (GIST) 患者（被认为有高复发风险）中使用伊马替尼 (imitanib) 辅助治疗，这是一种靶向全身性治疗。 除 c-kit 阳性之外，其他高风险特征包括：肿瘤大小超过 5 cm、每个高倍视野超过 5 个有丝分裂以及肿瘤破裂。[48] 术后应至少给予伊马替尼治疗 3 年，因为已有研究证明这比 1 年的辅助伊马替尼治疗更能延长生存期。 因为伊马替尼会引起腹泻、疲乏、贫血及水肿等不良反应，在对心力衰竭或预期寿命较短的患者应用时需谨慎。[48][49][50]

胃肠间质瘤 (GIST)：不可切除或转移性

局部晚期但非转移性胃肠间质瘤 (GIST) 患者应使用新的辅助药物伊马替尼进行治疗，旨在减小肿瘤大小，使其可以进行手术。[51][52] 切除术的成功几率最大。伊马替尼是晚期胃肠间质瘤 (GIST)的标准一线治疗用药。[8][53][54][55][56][57] 若患者具有 kit 外显子 9 突变，则应考虑高剂量伊马替尼。[58][59][60][61] 不应中断伊马替尼，而应持续给药直到肿瘤进展或出现不可耐受的不良反应。目前二线治疗涉及伊马替尼的剂量递增。如果此治疗不成功，舒尼替尼在某些病例中有活性。[62][63][64] 对于使用伊马替尼和舒尼替尼后疾病仍进展的患者，加用瑞戈非尼或尼罗替尼可分别改善无复发生存期及总生存期。[65][66] 有些国家现已批准瑞格非尼用于此适应症。

复发

与在原发性肿瘤患者中一样，根据肿瘤分期和部位进行治疗。[16] 淋巴结疾病在成年型软组织肉瘤 (STS) 中罕见，但可见于滑膜肉瘤、原始神经外胚层肿瘤（PNET，或尤文氏肉瘤）、上皮样肉瘤及横纹肌肉瘤。 尚无数据支持淋巴结疾病复发的手术治疗方法，但可将此视为整体治疗计划的一部分，尤其是考虑局部控制时。

对于小儿软组织肉瘤 (STS) ，补救性化疗方法（包括高剂量化疗药物疗法）可能有作用。 支持这些方法有疗效的数据较少，但有些机构可能仍然会使用此类方法。 要注意的是，在小儿软组织肉瘤 (STS) （尤其是横纹肌肉瘤）中，大龄患者（即，成人）的治愈率显著下降。 在这种情况下，化疗对成年型软组织肉瘤 (STS) 没有任何治疗作用。 因此，一般情况下，治疗的目标是缓解。

肺转移瘤切除术在所选肺转移患者中具有明确作用。 治疗预期结果与转移数量（无论转移是在肺的一侧还是两侧）及无病间期相关。

系统治疗选择

化疗和靶向药物的使用因地区和机构而异，目前的数据大多来自针对成人的小型研究和几项 meta 分析。[67][68][69] 大多数一线方案包含蒽环霉素，联合或不联合异环磷酰胺。采用化疗治疗的决策以及方案的决策由多学科小组，这之中包括外科医生和放射肿瘤医生、以及临床肿瘤医生和患者意愿决定。国家综合癌症网根据恶性肿瘤的部位和组织学就系统疗法的选择给出建议。[16]

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