BMJ Best Practice

治疗步骤

治疗目标包括：功能分级提高至 I 级或 II级，6 分钟步行距离（6MWD）提高至 380 至 440 米、超声心动图显示右心室（RV）大小和功能正常或接近正常、心肺运动试验中最高氧摄取率 >15 mL/kg/分钟、B 型利钠肽（BNP）水平正常及右心导管检查中血流动力学评价显示RV 功能正常（右房压 <8 mmHg 和心脏指数 >2.5 L/分钟/m^2）。[41]

基于该类患者病情的复杂性，强烈推荐转至肺动脉高压 (PAH) 专科中心进行治疗。现有的治疗选择包括：一般支持疗法、肺动脉高压特异性治疗（钙通道阻滞剂、前列腺素类药物、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶-5 抑制剂或可溶性鸟苷酸环化酶激动剂）及适当时进行肺移植。[42]

一般支持疗法

一般支持疗法适用于多数患者，具体包括：[42]

  • 口服抗凝药（无禁忌症时）

  • 液体潴留时使用利尿剂

  • 低氧血症时辅助供氧

  • 难治性右心衰竭和/或室上性心律失常时使用地高辛

  • 监护下运动训练

  • 避免怀孕。

急性血管反应性检查：阳性和持续反应

通常应对 IPAH 患者进行急性血管反应性试验，若出现反应，则应使用最佳耐受剂量的钙通道阻滞剂进行治疗。具有 WHO 功能分级 IV 级的症状和心脏指数低的患者，禁用血管反应性检查。对由于潜在疾病引起的肺高压，通常不推荐使用血管反应性检查。

  • 急性血管舒张剂反应是指使用吸入性一氧化氮、静脉用依前列醇或静脉用腺苷急性激发时平均肺动脉压降低 ≥ 10 mmHg 至 ≤40 mmHg，心输出量增加或不变。[4]大约 12% 的 IPAH 患者出现该阳性反应。但仅其中一半患者会产生持续反应（是指经过几个月的治疗后，功能分级为 I级 或 II级，血流动力学接近正常）。[32]因此，必须密切监测。[4]

  • 应记录反应的维持情况（是指经过几个月的治疗后纽约心脏协会[NYHA] 功能分级为 I级 或 II级，血流动力学接近正常）。[4]

  • 根据基线心率 (HR) 选择药物；若 HR＜100 次/分钟，给予硝苯地平或氨氯地平；若 HR＞100 次/分钟，给予地尔硫卓。[4]

对血管反应性检查无反应者以及对钙通道阻滞剂无持续反应的患者，或者是有钙通道阻滞剂禁忌症的患者，应开始另一种肺动脉高压特异性治疗。靶向治疗选择包括：

  • 前列腺素类药物：已经证明，所有的前列腺素类药物均可改善 6 分钟步行距离、功能分级和血流动力学，避免临床病情恶化。[4]静脉使用依前列醇（前列环素的合成盐形式）是截至目前唯一一个证明可改善重度 IPAH 生存情况的药物。[43]其他前列腺素类药物包括：曲前列尼尔（可通过皮下、静脉、口服或吸入方式给药）和吸入性伊洛前列素。

  • 内皮素受体拮抗剂：内皮素-1 作用于 2 种不同的受体，即 ETA 和 ETB。内皮素是一种强效的血管收缩剂和平滑肌促细胞分裂剂（IPAH 时促细胞分裂系统被激活）。[4]波生坦是一种 ETA 和 ETB 的口服拮抗剂，已经证明可改善 6MWD、功能分级、血流动力学及临床病情恶化时间。安贝生坦是一种选择性 ETA 受体拮抗剂，可改善根据 12 周中 6MWD 评价的运动能力，且其引起肝脏毒性的危险较低。马西替坦 (macitentan) 是一种新型的双重内皮素受体拮抗剂，在一项长期事件驱动的安慰剂对照临床试验中发现，其可延迟并发症和死亡（PAH 症状恶化所致）这一复合终点。[44] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

  • 磷酸二酯酶-5 抑制剂：该类药物可增强肺血管对一氧化氮（NO）的反应。[31]已经证明，口服西地那非可改善肺动脉高压患者的运动能力、功能分级和血流动力学，但不会改变临床病情恶化时间。[45]他达拉非是另一个磷酸二酯酶-5 抑制剂，采取每日一次给药方式，可用于低风险患者中；已经证明，此药可改善 6MWD，安慰剂校正后的平均值为 33 米，且可使临床病情恶化变轻，改善健康相关生活质量。[46]

  • 可溶性鸟苷酸环化酶激动剂：也可增强 NO 途径，但其具体的作用途径是直接刺激合成环鸟苷酸（cGMP）的酶、第二信使和 NO 的下游效应因子。在一项 12 周、双盲、多中心随机试验中显示，瑞司瓜特是截至目前该类中唯一一个可用于改善 6MWD、肺血管阻力、N-端 B 型利钠肽前体（NT-proBNP）、WHO 功能分级及临床病情恶化时间的药物。[47]

  • 选择性前列环素 IP 受体激动剂：赛乐西帕是该类中唯一可用的药物，它降低了预治疗患者和未经治疗患者的 PAH 相关死亡或并发症的组合风险。疾病进展率和住院治疗率的降低是大部分风险降低的原因。[48]欧洲药品管理局 (European Medicines Agency, EMA) 对赛乐西帕的安全性进行了回顾，得出的结论为，根据目前的处方信息，可以将赛乐西帕继续用于现有患者和新患者。[49]

作为治疗决策依据的危险分层

在治疗决策中，应采取合理方法，综合考虑几个临床特征，将患者归类为低风险、中等风险或高风险组。[4]并不必获取所有参数，而是有经验的临床医生的总体印象最为重要。一般来说，治疗的目标是将患者转变为或维持在低风险类别中。尽管一些证据支持这一危险分类，但是很难将这一数据外推至单个患者。

因此需要医生有很高的临床判断力和丰富经验方可做出决策。[4]

低风险患者是指：[4]

  • 症状没有进展且无晕厥

  • 无右心衰竭的临床证据

  • WHO 功能分级为 II 级或 III 级

  • 6MWD＞440 米

  • VO2 峰值＞15 mL/min/kg（＞预测的 65%）且心肺运动试验的 VE/VCO2 斜率＜36

  • B 型利尿钠肽 (BNP)＜50 ng/mL 或 N 末端脑利钠肽激素原 (NT-proBNP)＜300 ng/mL

  • 经胸超声心动图显示无心包渗出液和右心房区域＜18 cm^2

  • 右心导管检查显示右心房压力＜8 mmHg、心脏指数≥2.5 L/分/m^2、混合静脉血氧饱和度＞65%。

口服内皮素受体拮抗剂（波生坦、安贝生坦、马西替坦），口服磷酸二酯酶-5 抑制剂（西地那非、他达拉非），可溶性鸟苷酸环化酶激动剂瑞司瓜特，或者选择性前列环素 IP 受体激动剂赛乐西帕是低风险患者的一线治疗选择。[50] [ Cochrane Clinical Answers logo ] 还可以考虑他达拉非和安贝生坦结合的前期口服联合疗法。[50]对口服单药治疗无充分反应的患者，适合采取依次增加不同类型治疗药物的方法。

高风险患者是指显示下列临床特征的患者：[4]

  • 症状迅速进展和/或出现晕厥

  • 有右心衰竭的证据

  • WHO 功能分级为 IV级

  • 6MWD＜165 米

  • VO2 峰值＜11 mL/min/kg（＜预测的 35%）且心肺运动试验的 VE/VCO2 斜率≥45

  • BNP＞300 ng/mL 或 NT-proBNP＞1400 ng/mL

  • 超声心动图显示心包渗出液和右心房区域＞26 cm^2

  • 右心导管检查显示右心房压力＞14 mmHg、心脏指数≤2.0 L/分/m^2、混合静脉血氧饱和度＜60%。

数值在两组数据之间的患者则被视作中等风险。

静脉用依前列醇适用于作为高风险患者的一线治疗药物。[4][5][31] 依前列醇（前列环素的合成盐形式）是截至目前唯一一个证明可改善重度 IPAH 生存期的药物。[43]

若未达到治疗目标，则应开始进行联合治疗。[51][52] 目前的治疗靶向作用于 PAH 的 3 个不同途径。可以使用不同类别的 2 或 3 种药物（例如，前列腺素类、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶-5 抑制剂或可溶性鸟苷酸环化酶激动剂）。请注意，不可联合使用磷酸二酯酶-5 抑制剂和可溶性鸟苷酸环化酶激动剂，否则会引起全身性低血压。在一项随机、安慰剂对照试验中，在接受至少 3 个月波生坦治疗的功能分级 III级 患者中增加了吸入性伊洛前列素，结果显示，可改善 6 分钟步行距离，以及功能分级、临床病情恶化时间和血流动力学，[53]但后续类似的研究并未显示在口服波生坦治疗中增加吸入性伊洛前列素会产生积极效应。[54]另一项随机对照试验显示，在波生坦或西地那非治疗期间仍有症状的患者中增加吸入性曲前列尼尔可改善运动能力、生活质量和 NT-proBNP 水平。[55]一项 16 周双盲随机对照试验显示，在长期静脉用依前列醇中增加西地那非可改善一些患者的运动能力、血流动力学、延长临床病情恶化时间和提高生活质量。[56]一项随机对照试验发现，在波生坦背景治疗中增加他达拉非可稍稍改善 6MWD。[57]一项安慰剂对照临床试验发现，马西替坦（作为单药治疗或者与一种磷酸二酯酶-5 抑制剂或一种前列腺素类药物联用）可延迟有症状肺动脉高压患者出现并发症和死亡这一复合终点。[44]一项 12 周、双盲、多中心随机试验显示，在接受内皮素受体拮抗剂或前列腺素类药物背景治疗的患者中增加瑞司瓜特可改善运动能力和几个次要转归指标。[47]

纳入联合治疗试验的系统评价表明，存在 6MWD 适度改善的证据，但联合治疗对死亡率没有影响。[58][59][60]应该指出，系统评价中纳入的随机对照临床试验的效力不足以表明死亡率。

难治性患者

对所有药物治疗无效的患者，可选择手术治疗，包括球囊房间隔造口术（BAS）和/或肺移植。[4][31]

BAS 可引起右向左分流，这减轻了右心房与右心室的压力，增加了体循环的心输出量，但会降低体动脉血氧饱和度。血氧饱和度的降低可通过增加心输出量得以代偿，以增加体循环氧输送。[4]目前，对于经所有现有药物疗法后功能分级 IV 级且有复发性晕厥和/或右心衰竭的患者，很少使用 BAS。BAS 可以作为肺移植或者药物疗法不可用时的过渡治疗。

有效药物疗法的可用性减少了肺移植的需要。然而，对药物疗法失败且 WHO 功能分级维持在 III 或 IV 的患者来说，移植仍然是重要的治疗选择。数据显示移植后 5 年生存率已经提高到 52% 到 75%，10 年生存率提高到 45% 到 66%。[4]最常实施的是双肺移植。对患有复杂性先天性心脏病以及终末期心力衰竭患者，应考虑心肺移植。[4][5]很难确定何时将患者列于肺移植等待名单，且由于等待名单的不可预测性及捐献器官的短缺使该决定更为复杂化。[4]

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