葡萄膜炎的治疗主要取决于病因、病变部位和严重程度。[19] 多数患者治疗的目标是控制葡萄膜炎,而不是治愈。应将所有患者尽早转诊至眼科医生处进行处理。任何相关基础疾病应得到合理的处理。
处理非感染性葡萄膜炎的治疗目的是及时并长期控制炎症,应针对疗效和耐受性选择药物。能适合立即控制炎症的药物不一定适合长期控制,反之亦然。立即控制病情是指利用一些可能不适宜长期使用的药物(通常是某种形式的大剂量皮质类固醇)迅速抑制活动性炎症。立即控制是治疗眼部炎症最重要的第一步。长期控制是指炎症静止后预防复发。立即控制炎症时一般选用皮质类固醇,但皮质类固醇的不良反应较多,因此不适合长期应用,有时药物的选择会比较困难。因此,长期控制需要选用不良反应最少但仍可防止疾病复发的药物,包括低剂量皮质类固醇、皮质类固醇注射剂、皮质类固醇缓释剂植入物或免疫抑制剂。[20] 多数医生认为长期控制是葡萄膜炎管理中最具挑战的部分。
皮质类固醇可有效和快速地立即控制炎症。其作用机制是通过抑制磷酸脂酶 A2 而减少大多数免疫细胞的生成和迁移,并减少前列腺素和白三烯的生成,是非感染性眼部炎症患者的首选治疗药物。有多种药物剂型可供选择,包括滴眼液、球周注射液、口服制剂或静脉内输注制剂(极少应用)。成功使用皮质类固醇滴眼液的关键是治疗初始频繁使用;治疗失败的最常见原因是给药不充足。急性前葡萄膜炎患者常用的起始剂量是每小时一次,随后根据初次就诊时的严重程度逐渐减量。
眼表使用皮质类固醇有很多不良反应,因而限制了将其用于长期控制,包括:
随时可出现眼压升高,但最常出现在治疗 1 个月以后。停止使用滴眼液后,眼压升高几乎总能缓解。
在停用滴眼液后,后囊膜下白内障通常不进展。
在长期应用皮质类固醇滴眼液的患者中,预期可出现结膜下出血。通常累及一条血管,该血管不断破裂,例如,患者的同一出血点反复出血,直至形成瘢痕。
若眼表皮质类固醇对某一患者有效且安全,可以考虑用球周皮质类固醇注射法进行治疗。这种给药方式的优点是其局部抗炎效果更持久。患者应充分知晓球周注射皮质类固醇是超适应证使用。这些药都是为治疗其他疾病而生产的,而其在眼科的应用尚未得到全世界范围内许多监管机构的认可。同时应就风险进行讨论,并在病历上记录。
球周皮质类固醇注射的不良反应包括:
眼压升高。
后囊下白内障。为了尽量避免此不良反应,应避免对儿童反复多次注射,尤其是在容易引起弱视的年龄(小于 10 岁)。
糖尿病患者可出现高血糖,在地塞米松注射后通常可持续约 24 小时,或在曲安奈德注射后持续稍长于 48 小时。对于应尽可能使全身性药物吸收达到最低水平的患者,结膜下注射优于球周注射。
注射部位瘢痕化多发生于在同一部位反复进行注射者。
结膜下出血可以发生,特别是在采用 Tennon 囊下或结膜下注射途径的情况下。球周注射时应注意避开“主要钟点位”(即12、3、6、9点位),因为注射时如果损伤这些部位的睫状前动脉分支可引起明显出血。特别值得注意的是,地塞米松注射可引起结膜下出血,注射前应告知患者。
在注射地塞米松或倍他米松时可出现疼痛,因此这些药物应与利多卡因混合后注射。无防腐剂的曲安西龙比标准商业化可用制剂引起的不适略多。
意外的眼球穿通性外伤。
眼内皮质类固醇注射可用于重度后葡萄膜炎,患者对这种治疗方式的相关风险应完全知情,并且应在病历中记录该讨论。
眼内注射皮质类固醇的不良反应包括:
眼压升高,见于 1/3-1/2 的患者。在药物完全溶解后,眼压升高几乎总是会消失,在未行玻璃体切除术的患眼中,这一过程一般需要 2-10 周。接受玻璃体切除术的患眼很少出现该不良反应,因为在这些眼中药物会被更快地(通常在注射后 2 周)冲洗出眼部。
后囊下白内障常见。对皮质类固醇治疗有反应的患者发生白内障的可能性大得多。
眼内炎是所有眼内手术的潜在并发症,虽然其风险低于 1%。[21]
假性眼内炎表现为玻璃体腔注射后 1-3 天出现致密的玻璃体炎伴前房积脓,检查者可根据前房出现的致密细胞反应但几乎无闪辉进行识别,这一点与感染性眼内炎特征性的纤维素样渗出不同。前房和玻璃体反应在无治疗的情况下 1-8 周可自行消失。
疼痛。在同一钟点位重复行睫状体平坦部注射时,局部麻醉的效果会减弱,因此重复注射时,应按照不同的钟点旋转注射部位。
注射部位可发生结膜下出血,通常是轻度的。
眼内注射时,有时会引起眼内组织的急性损伤。
口服皮质类固醇可用于治疗严重的双侧或难治性葡萄膜炎,或者用于不能耐受局部皮质类固醇注射的患者。在皮质类固醇注射前,以下做法可能是有必要的或有帮助的:确认患者的葡萄膜炎是由免疫介导(即非感染性)的,因而使用皮质类固醇可进行治疗。试用短期口服皮质类固醇有助于确定这一点,并且不会引起与采用皮质类固醇注射来证实其有效性相关的长期风险。
口服皮质类固醇治疗1周后会抑制肾上腺功能,因此治疗7日后应逐渐减量进行避免。逐渐减量的速度因临床情况不同而异,快速减量按照 10 mg/d(例如当日 50 mg/d,第二日降至 40 mg/d,依次类推)的速度进行,直至停药。这种减量方法主要用于口服皮质内固醇能快速控制炎症而后用球周注射维持长期疗效者。也有更缓慢的减药方法,例如每周使泼尼松龙的每日剂量减少 10 mg,同时监测炎症复发前药物剂量降低的程度。
如果预期口服皮质类固醇的疗程将长于 1 个月,增加双膦酸盐常常作为辅助治疗。但需要注意的是,禁止将二磷酸盐用于女孩和育龄期女性。
由于口服皮质类固醇有多种不良反应,长期应用时应特别注意。如果预期疗程长于 8 周,一般应该使用长效药物球周注射、全身性免疫抑制剂治疗或者联合使用两者。
病历中应记录对不良反应的考虑,这一点很重要。应避免自动开具口服皮质类固醇药物处方,即:在每次开具新处方时,应评估患者的不良反应和耐受性。
静脉使用皮质类固醇是非常规治疗方法,只在以下特定情况下使用:
在术后炎症风险较大的患者中术中应用
有视力丧失急迫危险和/或极度疼痛(通常因为巩膜炎)的患者。
在全身性、球周或玻璃体腔内皮质类固醇治疗前,应排除感染性病因。
如果炎症引起粘连或葡萄膜炎为纤维素性(例如 HLA-B27 相关葡萄膜炎或各种肉芽肿性葡萄膜炎),应使用睫状肌麻痹剂。
长期治疗的主要目标是控制眼部和相关的全身性疾病,同时把皮质类固醇暴露减少至最小,以避免与皮质类固醇相关的副作用。虽然大多数病例不需要长期治疗,但仍有重度、危及视力的葡萄膜炎患者群体需要长期免疫调节疗法。
在考虑长期治疗时,一般首选皮质类固醇的替代药物,但有时也使用球周注射液或眼部植入物等局部治疗。
局部治疗:
球周曲安西龙注射可减轻眼睛炎症长达数月。患者可能根据需要接受定期注射,以维持长期的病情控制。预期此类患者可能在几年后需要白内障和青光眼治疗。
氟轻松植入物被证实可有效减少葡萄膜炎复发的频率和严重程度,并能有效减少所需的辅助治疗药物的剂量。其作用持续时间通常约为 2-3 年。但半数以上的接受药物治疗者眼内压会升高 10 mmHg 以上,且几乎无一例外,白内障都会随时间不断加重。[22] [ ] 在有植入物的患者中,经常需要青光眼切口手术。
也可使用地塞米松玻璃体内植入物。该植入物是生物可降解材料,能在 4-6 个月期间释放地塞米松,通过使用预填充注射器进行注射。
皮质类固醇滴眼液一般用于立即疾病控制,而不是长期治疗。
全身性免疫调节疗法:
虽然有些患者可能在初始皮质类固醇逐渐减量后出现疾病静止,但存在慢性或可能危及视力疾病的患者,常常可从减少皮质类固醇用量的免疫调节药物中获益。这些药物可消除对长期使用皮质类固醇的需求,相对于免疫调节药物,长期使用皮质类固醇通常会存在更大的副作用和免疫抑制程度。免疫调节药物包括:抗代谢药物(例如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、麦考酚酯)、钙调神经磷酸酶抑制剂(例如环孢素、他克莫司)、烷化剂(例如环磷酰胺、苯丁酸氮芥)以及生物应答调节剂(例如阿达木单抗、英夫利西单抗、利妥昔单抗)。
选择合适的免疫调节疗法不是一门精确的科学,经验丰富的执业医生经常不同意某种疾病“正确”的一线药物是什么。然而,总体上,抗代谢药物通常是首选药物类别,因为它们有口服给药、不良反应可处理、监测需求小的优势。不过,在不同的执业医生之间,具体的药物选择有所不同,目前没有开展大型前瞻性临床试验,因此使用这些药物治疗葡萄膜炎为超适应证用药(阿达木单抗除外)。如果使用抗代谢药物不能完全控制疾病,偶尔会将钙调神经磷酸酶抑制剂添加到治疗方案中。对于许多病例,使用 TNF-α 抑制剂作为下一个步骤,替代抗代谢药物或者与抗代谢药物联用。在许多病例中,患者接受单药治疗。目前不再主张使用烷化剂,而生物制剂的使用日益增加。
一旦患者开始接受免疫调节药物治疗,一般会逐渐降低(例如:在 1-2 个月期间)初始的皮质类固醇剂量(在首诊时开始使用滴眼液或口服皮质类固醇治疗),并对患者反应进行监测。
对于某些疾病,可将 TNF-α 抑制剂视为一线治疗药物(例如 HLA B27+ 葡萄膜炎伴强直性脊柱炎)。阿达木单抗已在美国和欧洲获准用于治疗非感染性中和后葡萄膜炎和全葡萄膜炎。[23][24] 如果使用这些药物治疗失败,其他治疗选择包括恢复皮质类固醇治疗、使用替代性免疫调节药物或改用同一类或完全另一类生物制剂。利妥昔单抗是一种抗 CD20 的单克隆抗体,对相关病症的治疗特别有效,例如类风湿性关节炎、Wegener 肉芽肿或与 SLE 相关的血管炎。
应在以下 3 种不同情况下考虑使用免疫调节制剂:
不能耐受皮质类固醇,通常由眼压升高或白内障形成导致。
多器官系统疾病,例如有虹膜炎和关节炎表现的幼年特发性(幼年类风湿)关节炎儿童患者,或者有活动性肺部(或其他部位)炎症的结节病性葡萄膜炎患者。
一些非常严重的葡萄膜炎是强效免疫调节疗法的适应症 [例如交感性眼炎(以慢性葡萄膜炎伴皮肤、神经系统和听觉异常等表现为特征的多系统受累的自身免疫性疾病)、白塞病和类风湿性巩膜炎]。[25]
在选择使用免疫抑制剂以及何时使用时,不同执业医生的方案存在差异,但公认以下 4 个因素值得考虑:
炎症的严重程度
炎症类型(即葡萄膜炎症、血管炎或巩膜炎/角膜炎)
相关的全身性疾病,或者在特发性炎症时,实验室检查结果可能提示需治疗一种或另一种系统性疾病
有生育的可能性或有计划生育方面的问题。
应选择依从性好、能够依从有时比较复杂的治疗和实验室检查随诊方案、能够理解治疗的风险和获益以及有接受免疫抑制剂治疗意愿的患者。
必须仔细考虑免疫调节疗法和皮质类固醇的优缺点。虽然患者可以通过使用此疗法避免皮质类固醇的副作用,但这些药物本身也有副作用,通常需要数周至数月才能显效,并且其疗效不如皮质类固醇可靠。治疗方法的选择也取决于一些其他的相关疾病。例如,某些严重疾病(例如:与 Wegener 肉芽肿相关的葡萄膜炎、结节性多动脉炎、狼疮性交感性眼炎)需要使用皮质类固醇和免疫调节疗法立即治疗,而其他严重程度较轻的疾病可以在最初时使用皮质类固醇进行治疗,如果皮质类固醇不能减量或出现疾病突然发作,再考虑使用免疫调节药物。一项随机对照临床试验和 Cochrane 综述发现,氟轻松植入物与全身性免疫抑制在治疗效果方面没有明显差异。[26][27] 这项随机对照临床试验的七年随访(非预先设定)显示,全身性治疗可能与更好的视力结果有关;然而,结论因失访而受限。[28]
应用免疫调节治疗前应向患者清楚交代风险和循证的证据,并在征得患者完全支持、理解和同意的情况下应用。
接受免疫抑制剂治疗的患者应该接种灭活流感病毒疫苗,接种的其他疫苗也必须是灭活制剂,绝不能接受活疫苗接种。
无论男女患者在使用这些药物时必须避孕,这些内容以及患者所用的避孕方法必须在患者病历中记录。患者必须在停止使用这些药物3个月以后才能考虑生育。
针对免疫抑制的标准基线实验室检查包括 FBC 和肝肾功能检查,无论使用何种药物。应当进行用于排除潜伏性结核 (TB) 和肝炎的检查。对于使用环磷酰胺的患者,应行尿液分析。对于应用环孢素和他克莫司的患者,应在治疗开始前评估血压。
应总是充分告知患者的普通内科医生和初级保健医生这些药物的使用情况,因为在患者出现药物相关并发症时,这些医生总是需要参与患者的诊治。
在接受免疫抑制剂期间,即使患者有轻度的感染,也应该立即停药直至症状消失。普通内科医生和儿科医生也应参与监测这些疾病,并及时给予治疗。
临床实践中,孕妇出现眼部炎症的情况是罕见的,而且许多患长期慢性葡萄膜炎病史的女性发现疾病在妊娠期会静止,而产后会复发。如果需要立即控制急性炎症,那么在除外其他禁忌证(例如糖尿病)以后使用泼尼松龙通常是安全的。地塞米松和倍他米松是唯一可以通过胎盘的皮质类固醇,因此不能以任何给药形式用于孕妇。
关于长期控制:
对于局限于前节段的炎症,可以用泼尼松龙滴眼液进行控制,但并不一定能完全控制。
然而,眼表药物通常不能控制眼后节炎症,而球周注射曲安西龙用于孕妇的安全性尚未得到广泛认可。不过,玻璃体腔注射曲安西龙理论上更安全,因为注射剂量小得多且局限于眼内。
继发于感染的葡萄膜炎通常进展更快,长期病变可致永久盲,因此应尽快接受治疗。很多感染源可引起葡萄膜炎,包括 HIV 相关的机会性感染 [例如巨细胞病毒 (CMV)、卡氏肺孢子虫、结核 (TB)、弓形虫、念珠菌]、性传播感染(例如梅毒、淋病、HSV、衣原体)、先天性感染(TORCH:弓形虫、其他病原体、风疹、CMV、单纯疱疹病毒)以及与职业/业余休闲相关的感染 [例如细螺旋体病、布鲁菌病、弓形虫病、汉塞巴尔通体(猫抓病)]、地域性病原菌感染 [例如组织胞浆菌病、球孢子菌病、伯氏疏螺旋体菌(莱姆病)、TB、疟疾、麻风病] 或环境暴露(例如:TB)。感染性葡萄膜炎的治疗应针对致病微生物,由于上文所述的一系列病原均可能致病,因此应咨询专科医生使患者得到合理治疗。
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