BMJ Best Practice

病因学

IPF的病因不明。一个可能的学说是一种尚未识别的损害对肺泡上皮细胞、内皮细胞及基底膜造成损伤。吸烟、有机或金属粉尘、胃食管反流病、糖尿病和感染均与IPF相关。 然而，确切的刺激暴露物仍是未知的。[1][10][11][12][13][14]

两项大型病例对照研究探讨吸烟与IPF的相关性。[10][11]研究发现，曾经吸烟和吸烟21~40包年的吸烟者患IPF的风险更高。而且，一项家族性肺纤维化家族人群的研究，比较360名不受累的家族成员与309名受累的家族成员，发现吸烟史与IPF的发病有很强相关性。[15]

作为IPF的可能病因，职业或环境暴露已被广泛研究。其中大部分均为病例对照研究，暴露因素是通过问卷调查来采集的，因此存在严重的回忆偏倚。然而，金属粉尘、木屑、畜禽养殖业等暴露，已被证明是IPF发展的危险因素。[11][12][13][16]其他包括吸入有机或无机粉尘的职业，如石材切割、打磨、饲养鸟类等，均与IPF的发病相关。[13]吸入细小的有机或无机颗粒物认为可能引起损伤，在某些特定人群中，进而开始级联式反应，最终导致IPF。

有证据表明，胃食管反流病史可能易于导致IPF的发病，推测是酸吸入引起的损伤所致。一项应用食管pH监测的小样本病例对照研究发现，17例IPF患者中16例存在胃酸暴露所致的食管异常，而对照组的比例仅为50%。[17]但在那些IPF患者中，仅有25%严重反流的患者出现反流症状。随后一个测定食管pH的病例对照研究有相似的结果，87%的IPF患者因为暴露于胃酸出现食管异常，但是只有47%的患者出现症状。[18]随后一项大型病例对照研究发现，使用抑制胃酸分泌药物与随后IPF病情发展之间具有相关性，支持上述结果。[19]此外，一项关于IPF患者的回顾性队列研究发现，应用药物治疗GORD与更长的生存时间具有独立相关性。[20]尽管有上述证据，但是也有可能GORD是肺纤维化，以及胸廓结构改变的结果，而不是IPF的病因。

一项大型病例对照研究表明，应用胰岛素的糖尿病病史，与随后IPF的进展具有相关性。[19]目前还无法解释这种相关性的机制，有可能这两种疾病是一个共同的全身性疾病的临床表现，而不具有因果关系。

多项研究表明，病毒感染与IPF之间具有可能的关联。病毒病原体包括丙型肝炎病毒、[21][22][23]腺病毒、[24][25]巨细胞病毒 (CMV)[26][27][28]和 EB 病毒 (EBV)。[29][30][31]通常来说，这些研究的样本量少，并且仅能说明较对照组而言，这些病毒在IPF人群中存在的比例更高，或普遍存在的病毒如EB病毒等的水平升高。没有明确的因果关系机制，并且其他研究也未找到类似的相关性。[32][33]另外的研究已经表明，肺炎支原体或嗜肺军团菌与肺纤维化的发展具有相关性。[34][35]然而，这些小样本的研究中仍不能确定，由此所致的纤维化是否与IPF是相同的临床疾病。

IPF患者的一个亚组具有家族史，称为FPF。这种疾病与散发类型无法区分，但是患者发病年龄更早（诊断时平均年龄55.5岁）。[8]FPF是常染色体显性遗传，但是具有不完全外显性，这表明遗传变异而非疾病本身，可能具有环境暴露易感性。[36]FPF队列研究发现与不同基因突变有关，其中包括一个编码表面活性蛋白C的基因，以及编码端粒酶逆转录酶和端粒酶RNA的基因。[37][38]此外，全基因组连锁研究确定了MUC5B基因启动子区单核苷酸多态性与家族性肺纤维化和特发性纤维化之间的重要关系。MUC5B是黏液一种糖蛋白成分黏蛋白-5B的基因。[39]两项不同IPF队列研究的回顾性分析发现，MUC5B基因型与病死率具有相关性，进一步为其具有潜在作用提供了证据。[40]最后，一项病例对照研究的meta分析表明，IPF的发病与编码IL-I受体拮抗剂的IL1RN基因多态性有相关性。[41]

病理生理学

不管真正的刺激因素如何，由此产生的损伤引起促炎症和促纤维化反应，包括巨噬细胞、成纤维细胞和其他炎症细胞的聚集。虽然上述机制尚未阐明，但是正常组织修复过程中存在调节异常；成纤维细胞和肌纤维母细胞的活跃持续存在，导致成纤维细胞灶的形成（这是该病的病理特征）、细胞外基质(ECM)蛋白沉积和纤维化进展。[7][42]另有越来越多的证据表明，端粒长度缩短导致细胞再生失败也可能起到一定作用。[43]此外，已经有一项研究表明，过量黏蛋白的产生可能通过减弱宿主防御，或者使正常肺泡修复机制中断，参与纤维化的进程。[39]损伤形式多样，在活检时，可以在邻近正常肺泡实质的区域发现处于各个阶段的成纤维细胞灶。这种异质性表明，反复损伤和对损伤的异常反应可能最终引起IPF。[42]

在IPF中，成纤维细胞和肌成纤维细胞的活性增强和调节异常，导致肺泡破坏、间质纤维化和肺实质结构扭曲。这些病理改变引起疾病的临床特征，包括进行性呼吸困难和低氧血症，肺功能检查示限制性通气功能障碍和弥散障碍，以及X线检查异常表现（包括蜂窝肺和牵拉性支气管扩张）。

主要的病理改变是成纤维细胞ECM蛋白沉积，这可以解释外科肺活检中炎性浸润，以及HRCT上磨玻璃影均缺乏。 这也可以解释为什么抗炎治疗(包括糖皮质激素)不能有效地减缓IPF的进展。

虽然许多IPF患者的肺功能呈稳定进展，但是相当一部分患者的病程表现为间歇性急性恶化，其肺功能突然且通常是永久性的下降。[44]回顾性分析发现，35%IPF患者至少有1次快速恶化，其中55%被认为有1次急性加重。出现过1次急性加重的患者，其5年生存率显著地低于无快速恶化的患者。[45]这些恶化（称为急性加重）的原因并不清楚。病理学表现为普通型间质性肺炎的背景上伴有弥漫性肺泡损伤，说明在IPF慢性纤维化的基础上存在急性损伤过程。目前还不清楚是否这些代表了独立于IPF之外的不同事件，或者是基础疾病的加速期。

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