BMJ Best Practice

治疗步骤

IPF是一种进展性、最终致命的疾病，其临床病程呈异质性。[1]不同患者疾病的进展和速度有所不同。有些患者进展迅速，有些进展缓慢，其余的患者仅在急性临床恶化（急性加重期）时肺功能下降。

美国胸科学会 (ATS)、欧洲呼吸学会 (ERS)、日本呼吸学会 (JRS) 和拉丁美洲胸腔协会 (ALAT) 指南强烈推荐，不要使用华法林；伊马替尼；联用泼尼松龙、硫唑嘌呤和乙酰半胱氨酸；以及安贝生坦。推荐使用尼达尼布和吡非尼酮并且不推荐使用西地那非、马西替坦和波生坦，这些药物使用的推荐都是有条件的。[58]此外，一些支持治疗有助于改善患者的生活质量，减轻/缓解导致疾病进展的因素（例如戒烟）。部分患者符合肺移植的适应证。[46]

初级治疗

早期治疗应用吡非尼酮或尼达尼布。这些药物没有进行直接比较，也没有联合治疗的研究。在决定使用吡非尼酮或尼达尼布时，应该考虑其有效性、患者的偏好和不良反应。

吡非尼酮

  • 吡非尼酮是一种同时具有抗炎和抗纤维化特性的口服制剂。ATS/ERS/JRS/ALAT 治疗指南有条件地推荐使用吡非尼酮来治疗 IPF。[58]一项小样本的II期临床研究显示，吡非尼酮可以减缓IPF患者的肺功能下降速率。[59]随后更大型的研究表明，肺功能指标和无进展生存期均显示该药物有效。[60]美国两项大样本吡非尼酮研究（CAPACITY 1和2）的结果有矛盾。[61][62]第三项多中心、多国家参与的临床试验(ASCEND)表明，与安慰剂组比较，吡非尼酮组用力呼气肺活量（FVC）的下降具有显著的统计学意义。[63]次要终点的结果差异也有统计学意义，包括改变6分钟步行距离和无进展生存期。在ASCEND临床试验中，病死率差异没有统计学意义。但是，3项试验死亡率的汇总分析（ASCEND试验和两项CAPACITY试验）表明，吡非尼酮组的全因病死率和IPF病死率均显著地降低。吡非尼酮已获得大部分监管机构（包括欧洲药品管理局 (EMA) 和美国食品药品监督管理局 (FDA)）的批准，可用于治疗 IPF。

尼达尼布

  • 尼达尼布是一种吲哚酮衍生物，以前被称为BIBF 1120，可以阻断酪氨酸激酶受体，包括血管内皮生长因子受体（VEGF-R）、血小板衍化生长因子受体（PDGF-R）以及成纤维细胞生长因子受体（FGF-R）。ATS/ERS/JRS/ALAT 治疗指南有条件地推荐使用尼达尼布来治疗 IPF。[58]II期临床研究结果显示，用药后肺功能下降率显著地降低，急性加重频率降低，以及生活质量提高。[64]两项同时进行的多个国家参与的随机、安慰剂对照、双盲试验（INPULSIS-1和INPULSIS-2）显示，尼达尼布组和安慰剂组相比，主要终点指标FVC年变化率差异具有显著的统计学意义。[65]INPULSIS-2发现，尼达尼布组从入组到第1次急性加重的时间差异有统计学意义；上述差异在INPULSIS-1中差异没有统计学意义。尼达尼布组和安慰剂组之间的病死率差异无统计学意义。尼达尼布已获得 EMA 和美国 FDA 的批准，可用于治疗 IPF。

其他药物治疗

  • 基于炎症导致损伤和纤维化的假说，治疗策略针对消除或抑制炎症成分。但是，临床试验的结果未能证明有效，其中包括一些新的治疗药物（例如干扰素γ-1b、伊马替尼、依那西普、波生坦、安贝生坦和马西替坦）。[66][67][68][69][70][71]ATS/ERS/JRS/ALAT 指南强烈推荐，不要使用选择性内皮素受体拮抗剂（如安贝生坦）和伊马替尼。[58]推荐不使用两种内皮素受体拮抗剂（如马西替坦和波生坦），此药物使用推荐是有条件的。[58]

  • ATS/ERS/JRS/ALAT 指南有条件地推荐不要使用乙酰半胱氨酸单药治疗，并强烈推荐不要使用皮质类固醇（如泼尼松龙）、免疫调节剂（如硫唑嘌呤）和乙酰半胱氨酸的联合疗法（即，这些疗法不应用于大部分患者，但可能适用于小部分患者）。[58]虽然没有数据支持使用糖皮质激素作为单药治疗，[46]但有限的早期证据表明，糖皮质激素联合硫唑嘌呤可能对一部分患者有效。[72]进一步的证据表明，抗氧化剂乙酰半胱氨酸的加入可以延缓肺功能的下降。[73]为了说明这个问题，PANTHER-IPF试验设计了3个治疗组：联合治疗组（泼尼松龙、硫唑嘌呤与乙酰半胱氨酸）、乙酰半胱氨酸单药治疗组和安慰剂组。[74]与安慰剂组相比，该研究的联合治疗组由于死亡、住院治疗、急性加重和严重不良事件的发生率增加而提前终止试验。乙酰半胱氨酸单药治疗组的研究仍然继续。最终结果表明，与安慰剂组比较，乙酰半胱氨酸组FVC的变化值、急性加重或病死率差异均无统计学意义。[75]关于这些药物对IPF治疗的效果是多年来争论的问题，这项精心设计的临床试验提供了强有力的证据，反对明确诊断为IPF的患者使用这些药物。

  • ATS/ERS/JRS/ALAT 指南强烈推荐不要使用华法林疗法。[58]间质性肺疾病（包括特发性肺纤维化）的支气管肺泡灌洗液中抑制纤溶的能力增强，这表明凝血异常可能与IPF的发生发展有关。[76]早期的小样本临床试验发现，抗凝治疗可以减少IPF急性加重的病死率。[77]为了明确华法林在IPF中的作用，设计了一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，旨在评估华法林在病情进展的IPF患者是否能够延缓疾病进展、减少住院和（或）改善肺功能。在中期数据分析时发现，华法林组的全因病死率增加，ACE-IPF这项研究即被终止了。[78]这项研究排除了抗凝治疗的其他具有特定适应证的患者。因此，临床医生不应该给没有其他抗凝治疗适应证的IPF患者使用华法林。[78]

  • ATS/ERS/JRS/ALAT 治疗指南有条件地推荐不要使用西地那非来治疗 IPF。[58]

支持治疗

  • 许多患者可能受益于肺康复项目，可以提高他们的功能状态和生活质量。[79][80]2011 年 ATS/ERS/JRS/ALAT 指南较弱推荐，运动训练、教育和心理社会学支持的联合疗法可能有效，但不是针对肺功能，而对运动耐力有所改善。[46]

  • 所有患者均应该监测低氧血症的进展。在静息或活动状态下，严重的低氧血症（动脉血氧分压为55 mmHg或更低，或血氧饱和度为89%或更低）应该给予氧疗，2011年ATS/ERS/JRS/ALAT指南为强推荐。[46]虽然在随机对照试验中氧疗还没有被证实能够提高长期生存率，但是氧疗可以改善运动耐量，降低发生肺动脉高压和肺心病的风险。[81]

  • 仍在吸烟的患者，应该建议戒烟。避免可能导致附加肺损伤的吸入药物或有毒性的治疗方法，如博来霉素或胺碘酮，防止进一步恶化。

  • 胃食管反流（GOR）在特发性肺纤维化患者中较为常见，虽然二者之间的关联尚不清楚，但是假设GOR中的微吸入可能导致肺纤维化。一项IPF患者的回顾性队列研究发现，使用治疗GOR的药物与生存时间延长具有独立的相关性。[20]ATS/ERS/JRS/ALAT 治疗指南有条件地推荐针对无症状胃食管反流 (GOR) 采用内科治疗。[58]

  • 一些 IPF 患者存在肺动脉高血压，但尚不明确是否适用于抗肺动脉高血压疗法（针对 IPF 相关的肺动脉高血压）。2011 年 ATS/ERS/JRS/ALAT 指南较弱推荐不要使用这种疗法，而 2015 年指南推迟了对此推荐的重新评估。[46][58]

急性加重

  • 一部分患者的疾病过程特征是间歇性的急性加重，伴突发性和永久性肺功能下降。[44]急性加重以过去30天内呼吸困难加重，HRCT示典型UIP改变的基础上双侧新出现磨玻璃影和（或）实变影为特征。此外，没有证据支持肺部感染、左心衰竭、肺栓塞或其他可以引起急性肺损伤的病因。呼吸功能不全可能很严重，需要机械通气，并且可能需要肺移植作为拯救生命的技术手段。

  • 虽然缺乏支持的证据，高剂量糖皮质激素伴或不伴细胞毒性药物，通常用于急性加重的治疗。2011 年 ATS/ERS/JRS/ALAT 指南较弱推荐，可在 IPF 急性发作时使用皮质类固醇，但未对使用细胞毒性制剂作出推荐。[46]2015 年 ATS/ERS/JRS/ALAT 指南并未解决这一问题。[58]短期病死率，包括住院病死率，在这些患者中是很高的。[82][83]

肺移植

  • 尽管采取最好的医疗管理，患者的病情仍然逐渐恶化，或者有药物治疗的禁忌证、严重的呼吸功能障碍、氧依赖和（或）逐渐加重，肺移植是一种可能的治疗选择。肺移植的禁忌证包括严重的肺外疾病（例如肝、肾或心功能不全）或可能对生存产生不利影响的不稳定或不适当的心理状态或稳定性。许多中心将肺移植候选人限制在年龄低于 65 岁的人群，但这些中心也越来越多选择性地向年龄在 65 岁及以上的某些患者提供移植。[84]依据指南，移植优先权决定于医疗急迫性和可能的预后。[85]尚不清楚单肺或双肺移植是否能提供生存获益，因为各种研究均存在矛盾的结果，而这个问题也被 ATS/ERS/JRS/ALAT 专家组延期了。[58][84]IPF患者病死率最高的是纳入等待移植名单的患者群。[86]因此，应该考虑对符合条件的肺移植患者进行早期评估，因为它可以提高接受捐赠肺的机会。

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