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病因学

Barrett 食管的主要病因是胃食管反流。然而，有证据表明，胃酸和胆汁反流是主要的致病因素。在一项关于胃食管反流病患者的研究中，超过 50% 的患者存在食管内胆汁水平异常。[15]Barrett 食管患者的食管内胆汁水平最高，而在有食管异常胆汁暴露的 Barrett 食管患者中，约一半患者的胃内胆汁水平正常。总体而言，Barrett 食管和食管黏膜损伤在联合暴露于胃酸胆汁的患者中最常见，而在仅暴露于胆汁的患者中少见。黏膜损伤在仅暴露于胃酸的患者中较少见，但仍明显多于正常人。[16]

病理生理学

美国胃肠病学会 (American College of Gastroenterology) 将Barrett食管定义为可在内镜下识别的任何长度的食管上皮改变，通过管状食管活检确认存在肠上皮化生，并且排除贲门肠上皮化生。[17]Barrett食管；注意以连续的柱形向上延伸超出胃-食管交界处的橘红色黏膜[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Barrett食管；注意以连续的柱形向上延伸超出胃-食管交界处的橘红色黏膜来自 Vic Velanovich 医生个人收集的资料；经许可后使用 [Citation ends].Barrett 食管；注意向上延伸超出胃-食管交界处且边界明显不规则的橘红色黏膜。[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Barrett 食管；注意向上延伸超出胃-食管交界处且边界明显不规则的橘红色黏膜。来自 Vic Velanovich 医生个人收集的资料；经许可后使用 [Citation ends].然而，并非所有的肠上皮化生在内镜下均可见。非杯状上皮细胞可被肠化。[18]我们对正常食管鳞状上皮转化为肠化生上皮、异型增生及癌的复杂分子机制逐渐有了更多了解。[19]Barrett 化生伴高度异型增生，并有一处黏膜内癌病灶。注意恶性细胞突破基底膜侵袭至固有层[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Barrett 化生伴高度异型增生，并有一处黏膜内癌病灶。注意恶性细胞突破基底膜侵袭至固有层由 Adrian Ormsby 医生（美国密西根州底特律市 Henry Ford 医院）提供 [Citation ends].Barrett 化生上皮伴高度异型增生。注意更加严重不规则的细胞。[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Barrett 化生上皮伴高度异型增生。注意更加严重不规则的细胞。由 Adrian Ormsby 医生（美国密西根州底特律市 Henry Ford 医院）提供 [Citation ends].Barrett 化生伴轻度异型增生，注意更不规则的细胞和细胞核[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Barrett 化生伴轻度异型增生，注意更不规则的细胞和细胞核由 Adrian Ormsby 医生（美国密西根州底特律市 Henry Ford 医院）提供 [Citation ends].Barrett 化生不伴异型增生，表现为胃-食管交界处以上的柱状上皮细胞伴杯状细胞[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Barrett 化生不伴异型增生，表现为胃-食管交界处以上的柱状上皮细胞伴杯状细胞由 Adrian Ormsby 医生（美国密西根州底特律市 Henry Ford 医院）提供 [Citation ends].

Barrett 食管的发生涉及环境因素与遗传决定特征的相互作用。因为 Barrett 食管罕有家族性发病（但有一些“多发性”Barrett 食管家族，使其具有显著的腺癌风险）[20]，所以这些特征有可能是正常变异（多态性）而非单基因突变。

更为普遍接受的发病机制涉及源于局部（鳞状上皮干细胞）或骨髓（骨髓源性干细胞）的化生性柱状干细胞。Barrett 食管的干细胞起源可解释其持续性以及易于发生腺癌的倾向。有提议指出，这些改变的化生性干细胞起源是：

  • 鳞状上皮的基底细胞层

  • 源于胃-食管交界处的干细胞，在酸和十二指肠-胃-食管反流作用下增殖

  • 鳞状黏膜损伤后，来源于食管颈段黏膜下腺体的干细胞迁移到远端食管表面并增殖

  • 骨髓干细胞迁移到受伤的上皮处。

在细胞水平上，这些改变可能由转录因子活化或失活和信号传导通路调节而介导。胃食管反流可以产生遗传学改变，导致促使肠道细胞分化（化生）的转录因子生成增加，以及促使鳞状细胞分化的转录因子生成减少。[21]

有几个候选基因的改变可能导致肠上皮化生的发生。[22]食管鳞状上皮细胞内环氧合酶-2 基因的表达似乎因反流而增加，因抗反流术而下调。[23]此外，已发现同源异形转录因子尾型同源框 2 (Caudal-type homeobox 2, Cdx2) 为肠上皮的“主控开关”。该基因的缺失或丢失与上皮化生的发生相关。[24]

最后，肠上皮化生的意义在于它的恶变可能性。虽然尚未阐明确切的遗传和分子机制，但是管腔内的反流物似乎充当增生前期促进因子，导致恶性肿瘤的遗传性特性和更重要的生物学特性。这些包括激活细胞表面的 pH 调节器（例如氢钠交换载体），从而导致细胞信号传导改变（例如转化生长因子 β、丝裂原活化的蛋白激酶和蛋白激酶 C），造成 p53 基因破坏，导致逃避细胞凋亡。这些过度增殖的细胞最终需要血管形成来维持生长。该过程一般是由环氧合酶-2 介导的。最后，通过对化生-异型增生-癌的分子机制的了解，有望发现可识别发展为腺癌患者的生物标志物。[22]尽管 Barrett 食管可增加食管腺癌的风险，但量化该风险一直很困难。一项系统评价指出该风险为 6.3/1000 人年，95%置信区间 (confidence interval, CI) 为 4.7-8.4/1000 人，但这些数据有很大程度的异质性。[25]

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