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诊断步骤

世界卫生组织将口腔白斑病定义为口腔黏膜上以白色为主的损伤，该损伤并不能诊断为其他任何已明确的病变。[1][2][3]因此，其诊断需要排除其他所有可能。多数病损通过全面的病史采集和临床检查即可做出初步诊断。如果临床诊断不明确，可进行组织活检确诊。[51][52]

尽管多数口腔白斑为良性损害，但仍有部分白斑可转化为口腔鳞状细胞癌 (OSCC)，因此，详尽的检查和准确的诊断是非常必要的。[53][54][55][23]同样的，临床医生应当意识到白斑的重要性，熟悉白斑的临床表现。潜在恶性病变的早期诊断可以降低其患病率和死亡率。[56]上皮异常增生是用于预测癌变潜能的传统标志，建议对疑似白斑的患者进行组织学检查，评估是否存在上皮异常增生，以及异常增生的程度。[57]

具有恶变潜能的白斑

口腔黏膜潜在恶性病变（口腔黏膜癌前病变）主要包括部分白斑和红斑（又称为增殖性红斑）。红斑尽管比白斑少见，但其恶变潜能高。红斑主要表现为天鹅绒样红色斑块，红斑[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 红斑承蒙 James Sciubba 医生提供；准许使用 [Citation ends].至少 85% 的病例病理表现为癌或重度上皮异常增生。白斑也属于潜在恶性病损，尤其是伴有红色病损的白斑（颗粒状白斑）。颗粒状白斑[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 颗粒状白斑承蒙 James Sciubba 医生提供；准许使用 [Citation ends].利用二元显微分类系统，可将病变分为低风险异常增生或高风险异常增生，后者是评估恶性转变的重要指标。[58]包括增殖性疣状白斑、增殖性疣状白斑[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 增殖性疣状白斑承蒙 James Sciubba 医生提供；准许使用 [Citation ends].舌下白斑（舌下角化症）、舌下白斑[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 舌下白斑承蒙 James Sciubba 医生提供；准许使用 [Citation ends].和念珠菌性白斑念珠菌白斑[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 念珠菌白斑承蒙 James Sciubba 医生提供；准许使用 [Citation ends].在内的病损也具有恶变潜能。和其他类型的白斑相比，增殖性疣状白斑癌变几率更高。对美国≥65 岁成人开展的一项大型病例队列研究发现，相对于口腔鳞状细胞癌但无既往粘膜白斑病的患者，既往患有粘膜白斑病的口腔癌患者，其癌症相关的死亡风险更低。研究得出结论，粘膜白斑病的识别与分析有助于早期癌症检测，改善生存水平。[59]

体格检查

必须进行彻底的口腔和局部淋巴结检查。很多潜在恶性口腔病损（包括白斑）和癌可以通过视诊被查出，但在检查不彻底的情况下很容易被忽略掉。[51][52][60]若口内出现广泛的黏膜病损（“区域改变”）或第二肿瘤，则提示应该对口腔黏膜进行全面彻底的检查。[61]分子水平的变化可提示恶变潜能，但临床上可能并没有相应的明显的病损，甚至可能没有可以分辨的病损。[62][63][64][65]这也部分解释了口腔癌前病变和口腔癌的患者出现第二肿瘤原发灶的风险增高的原因。[66]

某些常见疾病也会给诊断带来麻烦，包括福代斯斑和地图舌。口内积聚的食物残渣（软垢）或真菌（念珠菌病）也可表现为白色斑片，但是通常很容易被纱球拭去。其他病损呈白色外观，通常是上皮角质层增厚所致。均质型白斑[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 均质型白斑承蒙 James Sciubba 医生提供；准许使用 [Citation ends].口腔毛状白斑是由病毒引起的病损。主要发生在免疫抑制（例如 HIV 感染）的人群中，其恶变潜能并不明确。口腔毛状白斑[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 口腔毛状白斑承蒙 James Sciubba 医生提供；准许使用 [Citation ends].

白色病损通常是无痛的，可为局灶性、多灶性、条纹状或弥散性分布，这些特征对诊断有指导作用。例如：

  • 咬合线区域的局限性病损常常由咬颊引起，表现为塌陷的疱样病损或白角化咬唇-颊症[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 咬唇-颊症承蒙 James Sciubba 医生提供；准许使用 [Citation ends].

  • 多灶性病损在鹅口疮（假膜型念珠菌病）和扁平苔癣患者中比较常见；条纹状病损是扁平苔癣的典型症状

  • 弥散性白色病损可见于白水肿的颊黏膜和烟碱性口炎的腭黏膜。

必须排除引起口腔白色病损的其他病因。在排除了这些因素后，即可诊断为白斑。

口腔白色病损的病因

口腔白色病损的病因[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 口腔白色病损的病因由 BMJ 证据中心团队创建 [Citation ends].

排除其他诊断的相关检测

多数情况下通过详尽的病史采集和体格检查即可做出诊断，但在某些情况下，只有对代表性病损区域进行活检后才能确诊。额外的实验室检查可能有助于排除诊断。其中可这些检查包括梅毒螺旋体血清学测定和自体抗体检测。

一线检测

白斑的恶变潜能很难判断，这需要对特征性临床表现及其转归进行准确的评估。然而，临床诊断本身并不足以确定和排除恶性和潜在恶性病损；即使是经验丰富、且受过良好培训的专业人员也不能单凭视诊就确诊所有癌前病变和早期 OSCC。[67]此外，公认的 OSCC 的典型特征，例如溃疡、硬结、膨隆、出血和颈淋巴结肿大，都是疾病的晚期症状，而并非早期症状。[68]遗憾的是，临床数据表明，即使口腔病损已经明显表现为癌，还是经常发生活检的延误。[69][70]

活检

  • 白斑切取活检适用于大多数白斑，切取时应选取具有代表性的病损区域，切取的组织要足够大。应避免进行切除活检，因为如果病损证实为恶性，切除病损时不太可能切至合适的组织边界。而且这也可能影响外科医生对病损部位和特征的准确判断。特征。

  • 研究表明，切取活检偶尔会出现假阴性结果。研究发现，将已通过切取活检排除了异常增生的白斑病损再进行切除活检，其中高达 10% 的病损可查出 OSCC 病灶。[71][72]数据表明，早期恶性病损可发生在潜在恶性病损的区域，甚至超出该范围，这在一定程度上解释了上述现象。[63][73]活检时应当选择病损中的红色区域，因为红色区域比白色区域更可能出现异常增生。

病理学

  • 由经验丰富的病理学家来进行组织病理学分析对于治疗至关重要，因为病理学家之间和病理医生本身的差异性不容忽视。[74][75][76][77][78]如果在初次活检后，临床医生对活检部位的代表性存有疑问（例如，病理报告显示无恶性病损，但是临床上怀疑存在恶性病损），可行二次活检。

  • 常规组织学分析表明，白斑具有多样化的组织学特性，从良性到不同程度的异常增生。良性的组织学特征为正角化/角化不全，且上皮深至表层的区域内无角蛋白形成（角化不良是发育异常的表现之一）。此外，通常会出现棘细胞层增厚或总体积增大（棘层增厚）。值得注意的是，大多数白斑（超过 60%）镜下仅表现为过角化伴或不伴棘层增厚。上皮基底层和更表浅的细胞层常无明确的细胞异型性。然而，最近在泰国人群中的一项研究发现，10.6% 的白斑实际上伴有异常增生，且其中 4.9% 被诊断为鳞状细胞癌。[79]

  • 当存在上皮异常增生时，应该对其评估进行分级（例如轻度、中度、重度）；此外，上皮内瘤变（这一概念最早用于子宫颈黏膜，后来扩展到其他黏膜）也被一些学者应用于口腔黏膜病损的诊断（口腔上皮内瘤变）。[80]与癌前病变或上皮异常增生相关的病理变化如下：

    • 核多形性

    • 极性消失

    • 有丝分裂象增加

    • 核质比变化

    • 角化不良，或上皮深至表面的区域内有角蛋白存在

    • 上皮层次紊乱

    • 细胞间黏附力下降或细胞附着结构减少

辅助诊断技术

现有多种辅助诊断技术可用于口腔黏膜病理的临床评估。但这些技术的有效性尚缺乏足够证据支持。[81][82]具体技术包括：

毛刷活检

  • 对于那些没有足够切取活检指征的、普通的、表观无害的口腔病损，可以使用口腔毛刷活检来检测是否存在上皮异常增生。这一检测使用小尼龙刷子收集病损区域的细胞样品，然后对样品进行电脑分析。样本采集简单，不引起或仅引起轻微疼痛或出血，无需麻醉；但是，必须对病损部位进行准确采样。细胞检测的结果和病理医生的书面报告将被反馈给临床医生，如果检测发现显著异常，将建议行常规切取活检。

  • 据报道，在上皮异常增生和 OSCC 检测中，这一检查的灵敏度高于 92%至 96%，特异性高于 90%至 94%，[83][84]阳性预测值在 38%至 44%之间。[85][86][87]毛刷活检现已被用于检测在切取活检中遗漏的 OSCC。[88]但是，该检测不能检测出全部潜在恶性病变。部分 OSCC 患者的毛刷活检结果可为阴性，目前已有这方面的病案报告。[89]

  • 使用分子技术（例如 p53 突变、DNA 定量分析和 AgNOR（通过银染技术使核仁形成区蛋白计数可视化）可以改善毛刷活检结果。[90][91][92][93]

分子和染色体标志物

  • 在对癌前病变进行临床和病理分析的基础上，想要实现对其恶性转归的预测，关键是要发掘使用简便、经济实用的分子标志物。在对患者进行的常规随访中，这些技术是十分有用的。

  • 近期研究发现了数个在预测病损发展趋势方面具有潜在价值的分子标志物。[15]例如，在对发生于危险区域的白斑进行的评估中发现，遗传变异水平的提高与癌变风险的增加相关，如染色体 3p 和/或 9p 位点杂合性缺失。[94]平足蛋白是一种跨膜糖蛋白，可能成为将来对口腔白斑患者的恶性转化风险进行评估的重要生化标志物。[95]此外，基因芯片分析技术和其他分子诊断工具在白斑癌变的预测方面也具有应用前景。[96]

  • 在评估口腔白斑时，DNA 倍体状态仍是值得关注的一个方面，已有研究显示非整倍体与口腔白斑癌变风险的增加相关。[97]此外，伴上皮异常增生的白斑病损的 S 期分数显示其非整倍体的比率是不伴上皮异常增生的白斑的两倍以上。[98]研究者利用逆转录酶 PCR 进行微阵列分析，在发生癌变的白斑病例中发现了一些候选分子标志物，进一步加深了我们对口腔白斑癌变分子机制的理解。[99]

光学系统

  • 光谱学系统可通过实时、无创的方式进行组织诊断，其潜在应用价值越来越受到人们的关注。[100][101][102]在实际操作时，先用醋酸溶液漱口，然后使用化学发光法对黏膜进行检查。这类光学辅助手段有助于识别黏膜病损，选择活检部位。同时可以帮助识别肉眼常规检查无法发现的细胞和分子异常，并能提供病损旁组织的相关信息。[103][104]

  • 然而，关于这类技术的临床获益的研究数据并不一致；研究发现，这一技术对上皮异常增生病损的检出率与传统临床诊断以及活检部位选择的结果类似。[105][106][107][108][109]同时，采用这些光学辅助手段检测到的口腔病损，其病理学改变仍需常规活检来证实。

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