BMJ Best Practice

病因学

维生素叶酸存在于如绿叶蔬菜、豆类和水果等膳食中。此外，它以化学合成形式（即合成叶酸）存在于强化谷物产品中。

多种原因可导致叶酸摄入不足：[7][8]

  • 有些人群把未进行叶酸强化的谷类（如稻米和小麦）作为主食

  • 过度的烹调会破坏绿叶蔬菜和豆类中的叶酸

  • 食物摄入不佳的老年人

  • 由于某种疾病需要摄入含叶酸很低的特殊膳食的患者，如苯丙酮尿症

  • 缺乏叶酸的山羊奶，作为提供给婴儿的唯一食物

当小肠功能紊乱时会发生叶酸在肠道内吸收不良，如热带和非热带口炎性腹泻和广泛性的肠切除术后。孕期、哺乳期和早产儿的需要增加，也可引起叶酸缺乏。有些患者叶酸的丢失增加，如长期透析以及细胞更新速度增加时，如慢性溶血性疾病和剥脱性皮炎。

有些药物和毒物可通过不同的机制引起叶酸缺乏。酗酒者是主要人群。药物包括柳氮磺胺吡啶、甲氧苄氨嘧啶、氨甲蝶呤、乙胺嘧啶和苯妥英钠以及其它抗痉挛药都可导致叶酸缺乏。

遗传性的叶酸吸收不良和其它先天性的叶酸代谢缺陷也是罕见的叶酸缺乏的原因。[9]亚甲基四氢叶酸还原酶的多态性可导致叶酸水平轻度下降和轻度的高同型半胱氨酸血症。

病理生理学

天然膳食中的叶酸以多聚谷氨酸形式存在。它们在小肠刷状缘中被叶酸结合酶去除，然后以叶酸单谷氨酸形式被吸收。[10]叶酸进入身体的其他细胞后，被叶酸多聚谷氨酸合成酶再次多聚谷氨酸化。以其还原形式四氢叶酸 (THF) 存在的叶酸盐是一种 1-碳转运蛋白，是涉及细胞存活和生长的 3 个关键细胞内过程的重要辅酶：用于 DNA 复制和修补的脱氧核糖核苷从头合成、[10]甲基化反应[10]和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 (NADPH) 生成。[11]对于 DNA 合成，亚甲基-THF 可在脱氧尿苷酸向胸苷酸和二氢叶酸 (DHF) 转化的过程中提供一个亚甲基和还原当量。二氢叶酸还原酶催化 DHF 还原为活性 THF 形式，该酶受到甲氨蝶呤的抑制。对于 DNA 合成，甲酰-THF 还可在脱氧嘌呤的嘌呤前体合成中提供 2 个碳。甲基-THF 为甲基钴胺素的形成提供甲基，而甲基钴胺素可使同型半胱氨酸甲基化，形成甲硫氨酸，这是一种必需氨基酸，还是 S-腺苷甲硫氨酸的前体。在一些底物的甲基化时，包括 DNA 中的胞嘧啶和髓磷脂碱性蛋白这种神经细胞绝缘体，S-腺苷甲硫氨酸是必需的甲基供体。因为叶酸和钴胺素都是同型半胱氨酸甲基化形成甲硫氨酸的辅因子，缺乏任意一种维生素都能增加同型半胱氨酸。当亚甲基-THF 在甲酰-THF 形成中被氧化并且 NADPH 还原谷胱甘肽时（这可减缓快速分裂细胞中的氧化应激），烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 (NADP) 被还原为 NADPH。由于大量的叶酸分解代谢和少量的通过尿液排泄、皮肤、身体和胆汁的损失，必须从食物中补充叶酸。

叶酸缺乏可损害 DNA 合成和修复，使细胞分裂迟滞，导致骨髓中的造血细胞凋亡。[12]成红细胞缺失会导致贫血，存在更重度形式的叶酸缺乏时，血小板和中性粒细胞的前体细胞死亡可导致血小板减少症和中性粒细胞减少症。DNA 合成受损但没有凋亡的骨髓细胞的细胞周期延长，在延长的细胞周期中，蛋白蓄积增加，可导致大红细胞症。[12]叶酸缺乏可影响所有快速分裂的细胞，包括胃肠道黏膜细胞。

钴胺素缺乏可在骨髓中导致类似的巨幼红细胞改变，因为它可使叶酸处于甲基形式，[13][14]如果叶酸多聚谷氨酸合成酶的最不适底物甲基叶酸不被多聚谷氨酸化，就会从细胞中丢失，继而导致细胞内的叶酸减少。[10]因此，在维生素 B12 缺乏症中，红细胞叶酸减少。降低细胞内甲基化能力导致同型半胱氨酸升高，同型半胱氨酸是叶酸缺乏的生物标志物，也有人认为同型半胱氨酸与高凝状态和心血管疾病有关（但这有争议）。

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