BMJ Best Practice

治疗步骤

不管 HCL 的强效治疗方法的可用性如何，这种疾病在目前被视为无法治愈。治疗目标在很大程度上是缓解病情：减轻症状和血细胞减少，延长无病生存期。嘌呤类似物已普遍取代传统疗法（脾切除术、干扰素-α），尽管后者在个别情况（例如，腹部症状或脾破裂、重度血小板减少症、对嘌呤类似物疗法无反应）中仍占有一席之地。出于治疗目的，患者可被分为无症状性和症状性。

无症状性疾病

许多患者在确诊后的数月，甚至数年中均无症状并无需治疗干预。[32] 早期治疗似乎没有任何明确获益。但是，需要密切监测以便及时发现疾病进展。

症状性疾病：初步治疗

治疗适应证包括出现显著的血细胞减少（中性粒细胞绝对计数＜1×10⁹/L [1000/μL]；血小板计数＜100,000/μL）并伴反复感染、症状性贫血、脾肿大或淋巴结肿大，以及出现全身症状（例如发热、盗汗或疲乏）。

嘌呤类似物

  • 嘌呤类似物（克拉屈滨和喷司他丁）是 HCL 的一线治疗药物。

  • 中性粒细胞减少和单核细胞减少患者的感染风险很高；因此，在开始使用嘌呤类似物治疗之前，应进行彻底的诊断检查，并对感染进行适当的治疗。[13][33][34]

  • 喷司他丁和克拉屈滨对于 HCL 有很高的完全缓解率，并可延长无病生存期。证据 B证据 B两种药物在完全缓解率和生存期方面似乎具有相当的疗效，[61] 但还没有在头对头的前瞻性临床试验中对这两种药物进行比较。但是，一些执业医师更愿意使用克拉屈滨，而不是喷司他丁，因为前者的给药相对简单，尤其是在使用皮下注射途径给药时。[13][26][31][62]

  • 评估患者的治疗反应很重要，因为完全或部分缓解是治疗的重要终点。完全缓解被定义为外周血和骨髓中毛细胞消失，血细胞计数正常（除了淋巴细胞减少，这是嘌呤类似物治疗的预期副作用）。部分缓解被定义为血细胞计数正常（即无血细胞减少），器官肿大和骨髓浸润至少改善 50%，且循环中无毛细胞。[13]

  • 如果使用克拉屈滨，则应每周进行全血细胞计数检查 (FBC) 以监测治疗反应，然后在治疗后 3-6 个月进行骨髓抽吸和活检（但一些指南推荐的时间为 4-6 个月）。[13][26][62]如果使用喷司他丁，则推荐经过 8-9 个疗程且全血细胞计数正常后重复骨髓活检（但淋巴细胞减少会持续存在）。如果达到完全缓解，则推荐再予以 1 或 2 剂喷司他丁。[13]

  • 据报道，初始嘌呤类似物治疗后的总缓解率高达 96%，其中完全缓解率为 82%，部分缓解率为 14%。[63] 达到部分缓解的患者应继续进行嘌呤类似物治疗，直至达到完全缓解。[13] 使用利妥昔单抗治疗（与嘌呤类似物同时使用或在嘌呤类似物治疗后使用）可能有助于实现完全缓解。[13]

复发或难治性疾病

如果初始治疗 3-6 个月后，骨髓活检没有显示缓解，应该对初始诊断的准确性进行再评估，因为大多数 HCL 患者对使用嘌呤类似物进行的初始治疗都有反应。[63]

然而，大约 30%-40% 的 HCL 患者在初始治疗后复发。[64][65]典型情况下，可重复应用初始治疗时所用的同一种嘌呤类似物；更换嘌呤类似物的治疗结果相似。如果应用同一种药物，大约 71% 的患者达到完全缓解，但如果换成另一种嘌呤类似物，68% 的患者达到完全缓解。[32][66] 一项推荐是，如果缓解持续时间较短（即＜2 年），则更换另一种嘌呤类似物，如果缓解持续时间较长（即≥2 年），则用同一种药物再治疗。[13]

对复发性或难治性 HCL 患者的其他治疗选择包括临床试验、利妥昔单抗、干扰素 α 或新型靶向药物。脾切除术是一种选择，但只应用于具有特定严重症状的患者。

临床试验

  • 早期复发（即，初始治疗实现完全缓解后＜2 年）的患者可以考虑参加临床试验。

利妥昔单抗

  • 利妥昔单抗（一种抗 CD20 单克隆抗体）在复发或难治性 HCL 患者中作为单药治疗（总缓解率为 25%-80%）以及与嘌呤类似物联用时（完全缓解率为 89%）都具有疗效。[67]证据 C

干扰素α

  • 早期复发（即，初始治疗实现完全缓解后＜2 年）的患者可考虑使用干扰素 α。但是，该药很少使用。干扰素 α 可在大多数患者中诱导产生部分缓解，但通常不能实现完全缓解。

  • 流感样综合征包括发热、萎靡和肌痛，是常见的（但是非致命的）不良反应。[32][66]

新型靶向药物

  • 维莫非尼（一种 BRAF 抑制剂）可在早期复发（即，初始治疗实现完全缓解后＜2 年内）的患者中、或者在复发性或难治性疾病经其他治疗后出现疾病进展时超说明书使用。BRAF V600E 突变存在于所有 HCL 病例中。[4] 在意大利和美国进行的两项单独的 II 期临床试验中，维莫非尼治疗复发或难治性 HCL 患者的总体缓解率分别为 96%（完全缓解率为 35%）和 100%（完全缓解率为 42%）。[73] 若干病例报告显示，使用维罗非尼可实现完全临床缓解。[74][75][76][77][78][79]

  • Moxetumomab pasudotox（一种与细胞毒素结合的抗 CD22 单克隆抗体）是一种首创治疗方法，获批用于治疗既往至少经历过两次全身治疗失败（包括嘌呤类似物）的复发性或难治性 HCL 患者。在一项针对之前接受过大量治疗的复发性或难治性 HCL 患者的 III 期临床试验中，moxetumomab pasudotox 的持续完全缓解率为 30% （即血液学缓解维持超过 180 天的完全缓解患者比例）。[80] 毛细血管渗漏综合征和溶血尿毒综合征是严重且可能致命的不良反应。如果出现这些不良反应，应停止治疗。

脾切除术

  • 脾脏切除术用于一些罕见的情况：巨脾、脾破裂或妨碍化疗的显著血小板减少。

支持性治疗

支持治疗如抗生素、非甾体抗炎药 (NSAIDs)、辐照血制品输注和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，在HCL治疗中有一定作用。

  • 如果患者中性粒细胞减少时，检测到发热38°C (100.5°F)或以上，推荐进行全面检查，包括血、尿培养，胸部X线摄影，并根据医疗机构指南应用抗生素经验性治疗。

  • 感染相关培养阴性，一些专家提倡应用萘普生缓解症状。[26] 然而，需注意避免掩盖感染相关的发热。

  • 因为用嘌呤类似物治疗的患者可能发生输血相关的移植物抗宿主病，因此推荐在患者的余生中所有血制品在输注前均进行辐照。[13][81]

  • 重组G-CSF（或非格司亭）对治疗克拉屈滨相关的中性粒细胞减少患者可能有帮助。 然而，不推荐常规应用G-CSF，因为没有证据显示它可对治疗有任何有意义的改善。[32]

  • 为了避免肺孢子虫感染和疱疹再激活，建议应用甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲噁唑和阿昔洛韦治疗。[13]

微小残留病

推荐观察。 大多数HCL患者对嘌呤类似物初始治疗有效。 某些情况下，微小残留病可能明显：

  • 微小残留病通过治疗后的骨髓活检检测。

  • 大约13%~51%的完全血液学缓解的患者有微小残留病。

  • 微小残留病作为复发的预测因素仍缺乏确切的证据。

  • 由于不是所有患者都会复发，并且不确定治疗获益是否大于治疗毒性，[66] 因此，不推荐治疗微小残留病。

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