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病因学

DiGeorge综合征由于染色体22q11.2区域一个拷贝数的缺失导致。[12]该缺失导致了至少 30 个基因的半合子状态，包括咽弓发育的一个关键转录因子 TBX1。[13]22号染色体该区的特殊结构导致该缺失较其他中间缺失更常见。[14]缺失断裂点处存在2个低拷贝数重复区。减数分裂过程中当这2个区域异常重组时发生染色体缺失。[15]低拷贝数重复区结构的高度相似导致2个区域之间染色体部分的错配以及缺失。典型的缺失包括3个巨碱基对，但10%到15%的患儿可存在更小的1.5巨碱基对的缺失。[16]这种更小的缺失是由于第3个低拷贝重复区的异常重组。虽然这些缺失是DiGeorge综合征的主要原因，但仍有2%的患儿存在染色体22q非典型小缺失，甚至少数患儿不存在缺失。[17][18][19][20][21][22]这些患儿中有的被发现存在TBX1基因点突变，其他患儿存在染色体10p缺失或染色质DNA解旋酶结合蛋白的突变。[18][19][20] DiGeorge综合征拟表型同样存在，可能会在糖尿病母亲婴儿中被发现。[23]引起该综合征的主要基因TBX1的遗传变异，并不能导致综合征中出现的表型变异。[24]目前该缺失相关的可以改变的危险因素尚未知。大多数DiGeorge综合征病例是散发的，但其已知突变遵循常染色体显性遗传。[9]

病理生理学

DiGeorge综合征是由于染色体22q11.2一个拷贝数缺失导致的一系列表型及神经系统异常的综合征。已被基因拷贝数分析证实为22q11.2一个拷贝数缺失。[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 已被基因拷贝数分析证实为22q11.2一个拷贝数缺失。收集来自Sean A.McGhee，MD和Maria Garcia Lloret，MD [Citation ends].该缺失导致咽弓发育的关键转录因子TBX1水平降低。这种发育畸形可导致心脏畸形、免疫异常、唇腭裂、甲状旁腺功能减低、学习及精神障碍。

TBX1基因一个拷贝的缺失导致咽弓TBX1蛋白不足。[21]TBX1与其他多种信号分子相互作用，包括成纤维细胞生长因子及血管内皮生长因子，促进咽弓发育。[25]因为TBX1不足，咽弓及咽囊畸形，二者组成的结构发育不良。[26]小鼠中单纯TBX1基因缺陷足以阻碍第四咽弓动脉发育，这是DiGeorge综合征的重要特征。[26]TBX1基因缺失的纯合子小鼠表现为胸腺及甲状旁腺的完全缺如，连锁缺失的半合子小鼠表现为胸腺发育不良。[13][27]TBX1同样在第二生心区和脑中被发现，在脑中可促进神经系统表型发育。[28]对小鼠的研究表明当TBX1缺乏时，胚胎发育初期即出现发育障碍，但一些小鼠在后期发育阶段中似乎可以纠正这种缺陷。[27]这提示其他基因可能具有改良疾病状态的作用，也提示至少某些疾病特征是可以预防的。

对染色体22q缺失的小鼠模型的研究表明，由缺失区域发现的DGCR8基因所引起的微小RNA的改变，可导致DiGeorge综合征相关的神经系统畸形及头颅影像学异常改变。[29][30]

某些基因多态性已被证实可能增加一些特定并发症的风险。[31][32][33]

缺失区域儿茶酚-O-甲基转移酶多态性可增加患精神分裂症的风险，尽管各家研究存在争议。小鼠模型中血管内皮生长因子多态性将改变心脏病的发病率。人类可能会有类似的机制。这些多态性尚未用于临床检验及判断患儿预后。

自身免疫性疾病也是染色体22q11.2缺失的特征之一，并与T细胞减少严重程度相关。[34]

分类

完全型及部分型DiGeorge综合征（ESID/PAGID诊断标准）[1]

DiGeorge综合征经典划分为完全型及部分型两种类型。 由于该综合征多样的表型变化，这种分类方式已较少被使用。

  • 完全型是指患儿具有全部典型临床表现，包括严重免疫缺陷。

  • 部分型是指患儿仅具有部分临床表现，尤其是无免疫缺陷者。部分型DiGeorge综合征远较完全型普遍。

  • T淋巴细胞计数是区分部分型及完全型DiGeorge综合征的关键。[2]

典型与非典型DiGeorge综合征[3]

最近的研究发现，一小部分DiGeorge综合征患儿，这些患儿的T细胞免疫缺陷最终进展至异常寡克隆T细胞，导致移植物抗宿主反应样皮疹，并需要免疫抑制剂抑制淋巴增生性疾病并发症的发生。[3]

  • 典型的DiGeorge综合征是指患儿具有不同程度免疫缺陷而无寡克隆T细胞群。

  • 非典型DiGeorge综合征是指患儿具有自身免疫性寡克隆T细胞增殖。

二者的区别（典型与非典型）仅适用于完全型DiGeorge综合征患儿，特别是重度T细胞免疫缺陷者（胸腺缺如）。

DiGeorge综合征同样与B细胞显著异常相关。 这种B细胞异常在患儿中的发生率比之前认为的比例更高。[4][5]

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