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病因学

髓质海绵肾（MSK）的发病机理尚不清楚。MSK可能同时发生其他先天缺陷如偏侧肥大（一侧躯体肥大）、Beckwith-Wiedeman综合征（先天性疾病）、Caroli病（纤维囊性肝病）、先天性肝纤维化、常染色体显性遗传性多囊肾和Ehlers-Danlos综合征（结缔组织病）。[3][4][8][9][10] 另外，发现患有MSK和偏侧肥大的患者以及患有MSK和Beckwith-Wiedemann综合征（染色体11p15）患者可同时患有Wilm瘤（染色体11p13）。

多发其他先天性疾病提示MSK是一种肾胚胎发生的发育异常性疾病，[20] MSK可能是由输尿管芽和后肾胚基连接处破坏引起的。 一项研究证明，由 DNA 直接测序分析，55 名髓质海绵肾 (MSK) 患者中有 8 名患者的神经胶质细胞源性神经营养因子 (GDNF) 的基因中具有包含变异序列的等位基因。[21] 这 8 名患者的转录因子假定结合域中出现了两种突变。 一项病例对照研究表明，这些等位基因与 MSK 有关。 GDNF 是原癌基因 RET 的配体。 RET 和 GDNF 在肾脏发育中都起到关键作用，对于输尿管和集合管形成以及正常的肾发生、形态发生和肾脏生长来说都是所需的。 因此，RET-GDNF 复合物似乎是引起 MSK 的合理原因。[22] 但在 MSK 中还没有发现 RET 突变。 同一组研究人员还研究了属于 GDNF 基因突变杂合型的 MSK 患者的肾乳头细胞。[23] 磷酸钙沉积物仅在 MSK 培养物中形成，而不会在健康对照患者的细胞中形成。 MSK 细胞表达骨钙素和骨粘连蛋白，提示为类似成骨细胞的表型。 与对照细胞相比，GDNF 在 MSK 细胞中下调。 当采用钙化培养基培养细胞时，敲除另一个肾细胞系中的 GDNF 表达也会促进磷酸钙沉积。

一项针对 MSK 患者和家族成员的研究表明，在 50 名 MSK 患者中，有 27 名患者被证明具有常染色体显性遗传模式。在这 27 名患者中，73%（81 名中的 59 名）的一级和二级亲属（两个性别都有）都被确诊患有 MSK。对于亲属的诊断，有40例是通过静脉尿路造影做出，有14例是通过超声检查做出，并在5例死亡患者中通过多发性结石病史做出推断。[24] 从遗传亲属的生化指标中发现，这些患者MSK表型较轻。 在一些患者中发现RET致癌基因可能存在变异，RET对于正常肾脏发育有重要作用， 这种基因可能参与甲状旁腺细胞增殖和肝脏排泄系统发育。[4][7]

在多个MSK患者的研究中发现，MSK患者存在远端肾小管酸中毒。[25][26][27] 有文献报道2例合并肾小管酸中毒的患者与H+-ATP酶基因突变有关。[28] 然而，一些研究发现研究中的MSK患者没有一例存在明显的远端肾小管酸中毒。[29] 远端肾小管酸中毒和低枸橼酸尿症可能会导致结石的形成。[25][29] 远端肾小管酸中毒可导致低尿柠檬酸（钙结晶的抑制剂）和尿pH值碱性，这两种情况都有利于磷酸钙结石的形成。除了肾小管异常，尿液浓缩功能也可能存在轻微障碍。[25][30] 一些MSK患者出现的甲状旁腺功能亢进一度被认为是肾结石的病因，然而后来发现肾结石发生早于甲状旁腺功能亢进。[5][6][7]

病理生理学

扩张肾小管中的尿潴留可能会导致肾结石的形成，但针对此假设的决定性证据尚未得到证实。髓质海绵肾患者的肾结石可由草酸钙或磷酸钙组成，或二者兼有。据报道MSK患者结石形成的发病率为3%~25%不等，在患有 MSK 的结石形成者中检测尿枸橼酸盐的研究中，大多数研究表明这些患者均患有低枸橼酸尿症（定义为尿枸橼酸盐水平＜300 mg/日）。[12][26][29] 枸橼酸可以抑制钙结晶，因此低枸橼酸尿是钙性结石形成的危险因素。[12][26][29] 是否只有远端小管受累目前尚不清楚，近端小管功能缺陷提示其对葡萄糖重吸收功能完全丧失。[30] 尿路感染（UTIs）可能进展，其原因可能为尿潴留和结石形成。有无肾结石均可发生镜下和肉眼血尿，血尿通常继发于尿路感染或结石。

对 MSK 患者的肾乳头活检进行染色，以检查骨基因 Runx2 和 Osterix 的表达。[31] 尽管这两种基因都在 MSK 患者乳头间质细胞中表达，但并未在基因表达部位发现矿物质沉积，因而出现了针对骨形成在此过程中作用的争论。

分类

影像学分类[1]

目前对于髓质海绵肾没有正式的分类系统，但可通过影像学检查结果进行分类。

  • I型：尿路造影显示MSK，但没有肾结石。

  • II型：患者合并肾钙质沉着症（肾脏有小的钙质沉积）、尿路感染和血尿。

  • III型：患者合并有肾结石。

基于静脉尿路造影结果的分型系统[2]

下列分型标准已经被提出，但尚未被普遍应用：

  • 1型：单侧累及1个肾乳头（位于髓质集合管聚集处）。

  • 2型：双侧肾脏均累及，但每侧只有一个肾乳头累及。

  • 3型：单侧累及且累及1个以上肾乳头。

  • 4型：双侧均累及且累及1个以上肾乳头。

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