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病因学

这种综合征通常因 Ras/丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 信号转导通路中多个基因的功能获得性（活化）突变引起。所涉及基因的示例包括：

  • PTPN11：50%-60% 的 Noonan 综合征患者均存在该基因的突变。[11][12] 该突变与肺动脉狭窄、身材矮小、易瘀伤伴 VIII 因子缺乏、漏斗胸畸形及典型面容相关。[11][12][14][15] 近半数 Noonan 综合征和幼年型粒单核细胞白血病患儿中均发现了 73Ile 突变。[2]

  • SOS1：Noonan 综合征的第二主要基因。10%-15% 的 Noonan 综合征患者会出现该基因的突变。[3][4] 该基因突变更多地与外胚层特征、正常生长和认知特征有关。

  • RAF1：约 5% 的 Noonan 综合征患者具有该基因突变。[5][6] 它们与肥厚型心肌病密切相关。

  • KRAS：这些基因突变较为罕见，约见于 1% 的病例中。[7][16] 它们与更高的认知障碍风险和严重程度相关。[7][16][17]

  • NRAS：对此基因进行的序列分析显示仅一小组个体存在该突变。[8]

  • BRAF 和 MAP2K1：这些基因的突变通常见于患有心-面-皮肤综合征的个体。然而，约 2% 的被诊断为 Noonan 综合征患者被报道具有这 2 种基因突变中的 1 种。[9][10]

  • SHOC2：有努南表型伴生长期毛发松动综合征的患者被发现具有 SHOC2 突变。[18]

  • CBL：少数有努南表型伴多种表达的患者被认定存在 CBL 杂合突变。[19]

  • RIT1：在 9% 的 Noonan 综合征个体中报告了 RIT1 功能获得性突变，但未在这些个体中检测到上述基因的突变。[20]

  • RASA2：一项研究显示，在少量 Noonan 综合征个体中观察到了功能缺失突变。[21]

  • SOS2 和 LZTR1：一项队列研究的结果显示，在全部 Noonan 综合征患者中，大约有 3% 存在这两个基因的突变。[22]

  • PPP1CB：在一项研究中观察到有 4 例患者具有错义突变，而这些患者与具有 SHOC2 突变的个体存在临床重叠。[23]

病理生理学

已提出数种假设来解释 Noonan 综合征的部分临床表现。[24] 其中一种假设指出淋巴水肿可能继发于颈静脉和淋巴管发育不全或两者之间的连接滞后。随后形成的囊性水瘤（囊性淋巴病变）可能导致颈背部皮肤冗余和组织迁移及器官位置的破坏。这可以解释许多关键的体格特征，包括睑裂下倾（上下眼睑之间的缺口）；耳朵低位且后方成角；斜方肌突出；先天性蹼颈（蹼状颈）；乳头间距远；隐睾症（睾丸未降）；以及异常的皮纹（指纹）等。[24] 也有人提出淋巴管阻塞可能会减少右侧心脏血流并引起肺动脉狭窄。然而，某些颅面部的畸形，例如眼距过宽（双眼之间距离增加），不能简单地解释为仅仅是淋巴功能障碍的结果，其他机制也可能造就这样的表型。

Ras/MAPK 信号通路与肺动脉瓣、主动脉瓣和二尖瓣的发育有关。[24] 因此，Noonan 综合征中的信号增强可以解释增厚的、发育不良的瓣膜的出现。此外，蛋白质 SHP2（由基因 PTPN11 编码）通常下调生长激素受体信号；在 Noonan 综合征中，PTPN11 的功能获得性突变将强化这一效果，导致身材矮小。[25][26] 尚不清楚 Ras/MAPK 通路上调如何导致其余表型。

在 Noonan 综合征或相关疾病的患者中，已报告了一系列自身抗体和相关的自身免疫性疾病，提示这些疾病涉及了免疫系统内 RAS/MAPK 通路中的不同基因。[27] 已被报道的疾病包括系统性红斑狼疮、自身免疫性甲状腺炎、乳糜泻、原发性抗磷脂综合征、自身免疫性肝炎和白癜风等。[27]

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