诊断步骤
Noonan 综合征通常需要根据临床情况予以诊断。Noonan 综合征是一种临床异质性疾病。完整的妊娠史、家族史和个人史，以及随后细致的体格检查（特别注意头面部、颈部和胸部的特征）通常具有诊断意义。若怀疑为 Noonan 综合征，则应对患者进行凝血异常和心脏异常的检查。凝血异常和心脏异常是 Noonan 综合征的常见症状。若诊断模棱两可，或由于家庭原因（例如双亲诊断，确定复发风险或规划生育），则有必要进行基因检测。
病史
妊娠期及围产期病史
尽管出生体重通常正常，一些新生儿可能有显著的皮下水肿。
家族史
当近亲无已知 Noonan 综合征史时，询问患者亲属是否有身材矮小、先天性心脏病和学习困难等问题很重要。
喂养
约 77% 的婴儿会出现喂养困难。它们包括吸吮不佳导致的喂养时间延长、反复呕吐导致的喂养缓慢，或需要用管喂养 2 周或更长时间的严重喂养困难。[29][30][31]
喂养困难通常与肌张力低下（低肌肉张力）和口腔肌肉共济失调相关。然而据报道，有些病例存在不成熟的肠道运动和胃肠道运动发育滞后。[31]
因此，多达 40% 的新生儿可能出现生长发育落后。但这具有自我限制性，通常可以在 18 个月内消失。[30]
生长
生长史很重要。尽管出生身长一般正常，其童年生长倾向于在第三百分位波动，青春期暴发式生长发育将减弱或缺如。[32]
青春期
青春期延迟在男孩中通常比女孩中更为常见。[33] 应询问男孩在出生时是否存在睾丸未降。
发育
约 50% 的患者会表现轻至中度的笨拙和协调障碍。
有 25% 的可能出现学习困难，伴特异性的视觉结构问题、语言表现差异及语言能力滞后/障碍。[29][35][36][37]
优势包括语言理解能力、抽象推理能力以及社会意识和判断能力。[38] 劣势则包括无法组织感知信息、缺乏规划能力以及缺乏空间感知。
淤青或出血增加
体格检查
头面部
头面部检查可能是最具诊断重要性的中检查部分，因为特定的面容特征较常见，但是它们会随着年龄而发生改变。[29][34]
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 患 Noonan 综合征的年轻男性，3 个月 (A)、2 岁 (B)、6 岁 (C) 和 17 岁 (D) 时由 Judith E. Allanson 提供资料 [Citation ends].Noonan 综合征的面容特征通常比较轻微，但在新生儿和青少年期可能最为明显。这些特征在成人中难以识别，许多成人在生育有明显症状的孩子后才被诊断。
新生儿额头高、双眼间距大且向下倾斜、内眦赘皮、鼻根低且鼻尖朝上、人中（鼻子与嘴唇之间的凹陷）凹槽深且唇峰高而宽（类似于丘比特之弓）、上颚高弓、下颔小、耳朵低位且位于后方成角以及耳廓较厚、颈部皮肤冗余且后发际线较低。
在婴儿期，头部似乎相对较大，额头高而突出。特征是上睑下垂或上睑厚且耷拉。鼻子短而宽，鼻根低。
在童年晚期，因有面容丰满且表情很少，面部看起来粗糙、张力低或有肌源性疾病。面部形状随着年龄的增大变得越来越接近三角形，随之面部变长。患者眉毛和睫毛可能稀疏或缺如。
青少年和青年时期，鼻梁窄而突出且鼻底宽。颈部更长，蹼状颈（先天性蹼颈）加重或斜方肌突出。
年长的患者出现非常显著的鼻唇沟皱褶及薄而透明的皮肤。[34] 成年男性的平均头围为 56.4 cm（22 英寸），女性为 54.9 cm（21.6 英寸）。[30] 虹膜通常呈碧蓝色或蓝绿色，且通常与家族成员的眼睛颜色不一致，这提供了极好的诊断线索。头发可能纤细且稀疏或者卷曲、浓密而呈羊毛状。[34]
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 患有 Noonan 综合征的女性， 4 个月 (A)、4 岁 (B) 和成年 (C) 时由 Judith E. Allanson 提供资料 [Citation ends].
眼睛
眼部所见是 Noonan 综合征最常见的特征之一，可见于多达 95% 的病例中。
包括斜视（交叉眼）、屈光不正、弱视（懒惰眼）、上睑下垂以及眼球震颤（眼球不自主运动）等。
据报道存在眼前段改变，例如角膜神经突出、前基质营养不良、白内障及全葡萄膜炎等。
肌肉骨骼系统
70%-95% 的病例中可见特殊的胸部畸形，上部为鸡胸，下部为漏斗胸。
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 胸部显示典型的胸部畸形，有显著的下部漏斗胸和轻微的上部鸡胸由 Judith E. Allanson 提供资料 [Citation ends].胸廓较宽，乳头间距远。童年时期，上胸部较长；乳头位置较低，且存在腋蹼（持续至成年）。肩膀可能较圆，可能是因为身体肌张力过低。
50% 的病例可见肘外翻（前臂的提携角增大），多达三分之一的病例可见手指短且指尖粗钝。30% 的病例可见关节伸展过度。[29]
较为少见的骨骼异常包括马蹄内翻足（畸形足）、关节挛缩、脊柱侧凸及桡尺骨骨性结合（桡骨与尺骨融合）等。
现已证实握力测量可显示肌无力。[41]
心血管系统
多达 75% 的病例可能出现先天性心脏病。[1] 最常见的异常是发育不良和/或狭窄的肺动脉瓣，累及 50%-65% 的患儿。[30] 先天性结构性心脏缺损和肥厚型心肌病可能出现于产前、新生儿期或稍晚的幼儿期。
皮肤
可能出现色素改变，例如咖啡牛奶斑、色素痣及雀斑。
成人可能因面部萎缩性毛周角化病（脸上小而疤痕状的凹陷）而出现胡须生长迟滞。[42]
妊娠女性
脾肿大
现已观察到脾肿大，可能是脊髓发育不良的表现。[38]
肾畸形
多达 10% 的病例可见，这些特征包括畸形，例如双重集合系统、远端输尿管狭窄、肾脏发育不良、单侧肾脏缺如及单侧肾脏异位等。[47]
诊断标准：评分系统
已设计数个评分系统以协助诊断流程。[40][48] 最新的评分系统于 1994 年开发。[40] 在该系统中，定义 Noonan 综合征需典型的面容特征加上 1 个主要或 2 个次要临床特征，或提示性面容特征加上 2 个主要或 3 个次要临床特征。但典型面容特征可能比较细微，通常需要有经验的畸形学家进行评估。若诊断仍有疑问，则可能需要对已知可引起 Noonan 综合征的基因突变进行分子检测。
主要特征
心脏：肺动脉瓣狭窄和/或典型心电图
身高：小于第三个百分位
胸壁：鸡胸/漏斗状胸
家族史：一级亲属确诊
认知障碍、隐睾症、淋巴管发育不良：三个特征全部出现。
次要特征
心脏：已描述的主要特征之外的缺陷
身高：小于第十个百分位；身材矮小可能起源于出生时或出生后
胸部：胸廓宽阔
家族史：一级亲属有提示性诊断
认知障碍、隐睾症、淋巴管发育不良：三个特征中的任何一个。
实验室检查
文献已报道 Noonan 综合征多种类型的凝血障碍和出血体质以及一系列不同的临床表现。[49] 若怀疑 Noonan 综合征，则应对患者进行凝血异常筛查。最初，可考虑行全血细胞计数伴血小板计数检查和凝血检查（即，凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、出血时间）。[50] 由于已有关于塞尔托利氏细胞功能障碍的描述，因此对于有青春期延迟证据的男性应进行睾丸功能评估。[51]
其他检查
心电图与超声心动图
先天性心脏缺损可见于 50%~80% 的病例，因此若怀疑为 Noonan 综合征，则应进行全面的心血管检查。[1] 应通过心电图和超声心动图识别最常见心脏畸形的特征（即肺动脉瓣发育不良和/或狭窄、肥厚型心肌病、间隔缺损及法洛四联症）。[30][52][53][54]
分子遗传学检测
若诊断模棱两可，或由于家庭原因（例如双亲诊断、确定复发风险或规划生育），则有必要进行该检测。
已有针对 Ras/MAPK 通路中已知可引起 Noonan 综合征的基因的临床诊断性检测。但是，一部分 Noonan 综合征患者不具有任何已知引起该疾病的基因突变。
50%-60% 的患者中可见 PTPN11 突变。[11][12] 约 10%-15% 的病例中可见 SOS1 突变。[3][4] 约 5% 的病例中可见 RAF1 突变。[5][6] 约 1% 的病例中可见 KRAS 突变。[7][16] 罕见情况下，可发现其他基因突变（例如 NRAS、BRAF 或 MAP2K1）。[8][9][10] 在这些基因中，可观察到一些突变“热点”。
一些实验室从 PTPN11 热点突变开始进行分层检测筛查。其他实验室使用检测已知导致 Noonan 综合征的所有基因的定制芯片设计，开发出一套双脱氧核苷酸测序、变性高效液相色谱技术和基于寡核苷酸的微阵列测序的联合方法。
在并发囊性水瘤、颈项透明带增厚或积液（染色体分析正常）的妊娠中，据超声所见，3%-11% 的病例可见 PTPN11 突变。[45][55]
腹部超声
若怀疑脾脏肿大，则应进行腹部超声。脾肿大可能是脊髓发育不良的特征。[38]
肾脏超声
若怀疑肾脏畸形（例如双重集合系统、远端输尿管狭窄、肾脏发育不良、单侧肾脏缺如及单侧肾脏异位等畸形），则应进行肾脏超声检查；多达 10% 的病例可见此类畸形。[47]
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