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病因学

目前还未发现可明确导致多发性骨髓瘤的病因。但是，观察性研究的证据显示，遗传因素可能起一定作用。[11]还有研究显示，多发性骨髓瘤可能与暴露于电离辐射和石油制品有关，但还没有可表明因果关系的证据。[12][13][14][15]

病理生理学

多发性骨髓瘤 (MM) 起源于淋巴结中的 B 记忆细胞，伴有免疫球蛋白 (Ig) 基因重组、广泛性体细胞高频突变及免疫球蛋白重链（IgH） 基因类别转换，表明恶性浆细胞经历了抗原选择。[16] MM 细胞通常将 Ig 或 Ig 片段分泌到血清和尿液中。此外，Ig 的正常生成受损，导致相对性低丙种球蛋白血症，并使患者更易发生感染。

在 MM 病例中发现了多种染色体异常。染色体异常的发生率因检测方法而异。涉及 14q32 的异常较为常见，其同源染色体 (partner chromosome) 位于编码生长和转录因子的基因位点。常规细胞遗传学检查显示染色体 13 缺失最为常见，且该缺失与预后不良相关。

在 MM 中已发现五种反复性 IgH 易位，包括 MMSET 和 FGFR3 (15%)、细胞周期蛋白 D3 (2%)、细胞周期蛋白 D1 (15%)、c-maf (5%) 基因和 MAFB (2%)，在患病率中占 40%。[17] 所有 MM 肿瘤细胞均具有较高水平的细胞周期蛋白 D1、D2 和 D3，包括意义未明单克隆免疫球蛋白血症，提示一个统一的早期致癌事件。[18] 基于基因表达特征提出了分子学分类，该分类法基于 MM 中 5 种主要易位和细胞周期蛋白 D 过表达对患者进行分类。[19][20] 通过对 MM 基因组的深度测序，识别出了参与蛋白质翻译和信号转导基因的几种突变，从而进一步洞悉了 MM 的发病机制。[21]

在淋巴结类别转换后，黏附分子介导骨髓瘤细胞归巢于骨髓，以及黏附于骨髓基质细胞 (BMSC) 及细胞外基质。黏附分子的作用及骨髓微环境对于肿瘤细胞生长、存活以及对化疗的耐药性至关重要。此外，此类结合刺激 BMSC 分泌出细胞因子。白介素-6 和胰岛素样生长因子-1 使 MM 细胞获得生长和存活优势，从而调节丝裂原-活化蛋白激酶和磷脂酰肌醇 3-激酶/AKT 激酶通路，并活化存活 Janus 激酶/信号转导蛋白以及转导途径的活化剂。例如巨噬细胞炎性蛋白-1α、核因子-κB 配体的受体活化剂以及 Dickkopf-1 等细胞因子刺激破骨细胞生成和破骨细胞活性，并影响成骨细胞形成，从而诱导溶骨性骨病和高钙血症。

分类

国际骨髓瘤工作组多发性骨髓瘤诊断的更新标准[3]

非免疫球蛋白M（IgM） 型意义未明单克隆免疫球蛋白血症 (MGUS)：

  • 血清单克隆免疫球蛋白（非 IgM 型）<30 g/L

  • 克隆性骨髓浆细胞<10%

  • 无因浆细胞异常增生引起的终末器官损伤，例如高钙血症 (C)、肾功能不全 (R)、贫血 (A)、骨骼病变(B) (CRAB) 或淀粉样变性。

IgM 型 MGUS：

  • 血清 IgM 单克隆免疫球蛋白 <30 g/L

  • 骨髓淋巴浆细胞浸润 <10%

  • 无因潜在的淋巴组织增生性疾病引起的贫血、全身症状、高粘血症、淋巴结肿大、肝脾肿大或其他终末器官损伤。

轻链型 MGUS：

  • 游离轻链比值异常（<0.26 或 >1.65）

  • 相关轻链水平升高

  • 免疫固定电泳无 Ig 重链

  • 无因浆细胞异常增生引起的终末器官损伤（例如 CRAB 或淀粉样变性）

  • 克隆性骨髓浆细胞<10%

  • 尿单克隆免疫球蛋白 <500 mg/24h

冒烟型多发性骨髓瘤：

  • 必须满足以下两条标准：

    • 血 M 蛋白 (IgG 或 IgA) ≥30 g/L，或尿单克隆免疫球蛋白 ≥500 mg/24h，和／或骨髓克隆性浆细胞在 10% 至 60%。

    • 无骨髓瘤相关事件 (myeloma-defining events) 或淀粉样变性

多发性骨髓瘤：

  • 克隆性骨髓浆细胞 ≥10%，或活检证明存在骨或髓外浆细胞瘤，以及存在下列事件中的一项或多项：

    • 可归因于如下情况的终末器官损害证据：

      • 高钙血症：血清钙高于正常上限 ＞ 0.25 mmol/L (＞ 1 mg/dL) 或 ＞ 2.75 mmol/L (＞ 11 mg/dL)

      • 肾功能不全：肌酐清除率＜40 mL/分或血清肌酐＞177 μmol/L (＞2 mg/dL)

      • 贫血：血红蛋白值比正常值下限低 ＞ 20 g/L，或血红蛋白值 ＜ 100 g/L

      • 骨质破坏：骨放射造影、CT 或 PET-CT 显示一个或多个溶骨病灶。

    • 下列恶性肿瘤生物标志物中的任何一种或多种：

      • 克隆性骨髓浆细胞百分比 ≥ 60%

      • 受累与未受累的血清游离轻链比 ≥ 100

      • MRI 检查显示 >1 个局灶性病灶（每个 ≥5 mm）。

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