BMJ Best Practice

治疗步骤

只有在明确诊断皮质醇增多症及其病因之后才能开始治疗。中重度皮质醇增多症的患者应针对其根本病因进行治疗， 在这些病例中，解决皮质醇增多可以降低死亡率。[62][63]证据 B 对于只有轻度皮质醇增多（生化检查发现皮质醇增多但无库欣综合征临床症状和体征）的患者，治疗需谨慎，因为手术治疗是否有益尚不明确。[64]

库欣病（垂体腺瘤）

库欣病这一术语是指分泌促肾上腺皮质激素 (ACTH) 的垂体肿瘤。治疗的最终目的是在保留垂体功能的同时切除致病的垂体腺瘤使皮质醇水平恢复正常。在采取其他治疗前，生长抑素类似物（帕瑞肽）、皮质醇生成抑制剂或糖皮质激素受体拮抗剂（米非司酮）偶尔可用于治疗轻度皮质醇增多症或者用于短期治疗重度皮质醇增多症。

一线治疗为经蝶鞍 (transsphenoidal, TSS) 切除致病的垂体腺瘤，由经验丰富的外科医生实施。[64][65] 尽管经适当的手术切除后，腺瘤直径小于 1cm 患者的缓解率为 65%-90%，术后 5 年复发率可达 5%-26%。腺瘤更大患者术后的缓解率和复发率更不理想。[64][66][67][68][69][70][71][72][73][74][75][76][77] 目前发现微腺瘤患者或肿瘤组织学检查显示促肾上腺皮质激素阳性的患者经一线 TSS 治疗后的缓解率更高。[78]

库欣病的治疗方法[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 库欣病的治疗方法来自 Ty Carroll 博士和 James W. Findling 博士的数据；经获准使用 [Citation ends].

许多患者在垂体手术后接受皮质类固醇支持，但应在术后 1 周内进行病情缓解情况评估。[64] 最简单的方法是在最后一次服用皮质类固醇替代治疗至少 24 小时后测量清晨皮质醇水平。术后患者的清晨皮质醇水平<55 nmol/L（即<2 μg/dL）时可认为进入缓解期并可长期随访。清晨皮质醇水平>138 nmol/L（即>5 μg/dL）时可能需要进一步的评估和治疗。清晨皮质醇水平在 55-138 nmol/L（2-5 μg/dL）时需要进一步检测上午皮质醇的下降幅度。术后清晨皮质醇水平>55 nmol/L (>2 μg/dL) 的患者术后复发的可能性是<55 nmol/L (<2 μg/dL) 患者的 2.5 倍。[79][78][80]

因为术后肾上腺功能减退可预测缓解情况，所以一些机构提倡：在垂体手术后出现肾上腺机能不全症状时，应用常规皮质类固醇疗法，每 8 小时检测一次皮质醇水平。[81] 如果出现肾上腺功能减退或检测到皮质醇水平减低需开始应用皮质醇替代治疗。一些机构术后常规应用皮质类固醇疗法，并评估术后皮质醇增多症的缓解程度。[77] 皮质类固醇水平通常在 1 周或更短的时间内迅速下降至生理水平（通常在出院前）。术后随访 3 个月检查下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能是否恢复正常，如果连续监测，通常检测清晨服用氢化可的松前的皮质醇水平。皮质醇水平>552 nmol/L（即>20 μg/dL）时提示已恢复；<83 nmol/L（即<3 μg/dL）时需要继续服用皮质类固醇；介于 83-552 nmol/L（即 3-20 μg/dL）时，需要进一步测试（促皮质素刺激试验/胰岛素耐受试验或甲吡酮试验）。一旦HPA轴恢复，患者仍需要进行检查以预防疾病复发。唾液皮质醇试验似乎是一个预测早期复发的更好指标。[82][83][80]

对首次垂体手术失败或复发的患者需进行其他治疗。标准的治疗方法包括：重复垂体手术、放疗、双侧肾上腺切除术或药物治疗。[84][85][86]

再次手术通常是首次手术失败后的首选治疗方法。对于所有未根治或复发的患者应考虑再次手术。这对大约 2/3 的患者有效；[74][87][88] 但是，再次手术后腺垂体功能减退的风险为 50%，远高于首次手术治疗后。[74]

如果再次手术无效或患者不适合再次手术，需要考虑其他的治疗方法。

药物治疗在临床实践中的应用日益增多；然而，关于库欣病的药物疗法缺乏高质量的研究，一项包含 15 项研究（10 项为专门针对库欣病的研究）的 meta 分析显示只有一种药物存在“中等”水平的证据。[89] 由于研究设计和质量的变异性，比较药物有效率时应该谨慎。帕西瑞肽是唯一一个在随机试验中接受评估并达到中等证据水平的药物。三个前瞻性研究中帕西瑞肽的反应率为 17% 到 29%。其余药物的证据水平均为“低”或者“极低”。

帕瑞肽是生长抑素类似物，选择性作用于促肾上腺皮质腺瘤的生长抑素受体，现在被用于库欣病的药物治疗。帕瑞肽可以与生长抑素的多个受体结合，但是与受体 5 的亲和力最强，受体 5 主要在促肾上腺皮质腺瘤患者中表达。帕瑞肽可以使大多数库欣病患者的皮质醇水平降低，但只有 25% 的患者皮质醇水平恢复正常。一项研究发现，经过 6 个月的帕瑞肽治疗后，62.5% 的患者肿瘤缩小。[90] 治疗后唾液皮质醇也减少；因此在随访评估库欣病患者的治疗反应方面，唾液皮质醇可能是更加方便的生物标志物。[91][92] 为期 10 年的单中心帕瑞肽应用经验表明，约 60% 的库欣病患者有持续的生化和临床效果。[92]这是一种垂体靶向治疗方法，只能用于由分泌 ACTH 的垂体肿瘤导致皮质醇增多症的患者。[93][94]

类固醇生成抑制剂（可减少肾上腺皮质类固醇生成的药物，例如酮康唑、[95] 甲吡酮、米托坦和依托咪酯）可用于库欣综合征的治疗（不过在大部分国家，该药品为“超适应证”使用）。对于无法忍受其他非手术治疗的患者，应考虑使用类固醇生成抑制剂治疗。[64][96] 酮康唑是起效较快的皮质醇生成抑制剂。酮康唑可能引起特发性重度肝损伤与肾上腺功能不全。[95][97][98]类固醇生成抑制剂的使用需要专家指导且肝病患者禁用。如果使用，应在治疗前和治疗期间监测肝脏和肾上腺皮质功能。[97] 甲吡酮是快速起效的抑制剂，在美国可作为同情用药进行使用。米托坦起效缓慢、治疗剂量窗窄，[93][94]依托咪酯起效迅速，必须静脉给药，仅应在紧急情况下使用。类固醇激素合成酶的遗传差异可能解释个体之间对肾上腺阻滞剂的反应差异。[99]

建议使用米非司酮来控制皮质醇增多症。它在受体水平阻滞皮质醇的作用，对于长期存在临床症状和代谢紊乱的皮质醇增多症患者，可考虑使用。美国食品药品监督管理局已批准将米非司酮用于与高血糖相关库欣综合征的治疗。米非司酮可能通过反馈抑制引起皮质醇和 ACTH 水平升高。[100] 因此，对于接受米非司酮治疗的患者，不应根据皮质醇水平指导治疗。[101]

通过传统分割放射疗法或立体定向放射外科治疗实施的放射疗法，超过一半的患者可在 3-5 年内控制皮质醇增多症。[73][102][103][104][105][106] 最好将垂体放疗作为轻度残余皮质醇增多患者的部分治疗方案，因为其治疗效果要在几年后才能完全显现出来。照射接近视交叉的肿瘤增加损伤视交叉的风险，这一点应在治疗前考虑到。放疗后也会出现垂体功能减退，这是在治疗前需要考虑的另一个风险。常规分割放疗与立体定位性放疗后，垂体机能减退的具体风险尚不清楚，但二者发生的风险相似。

对于再次手术失败的重度皮质醇增多症患者，需要对药物治疗、双侧肾上腺全切术或二者联合进行评估。这些方法可以快速降低皮质醇水平或者抑制皮质醇活性。双侧肾上腺全切术可以快速治疗任何原因导致的内源性皮质醇增多症，但会造成永久性肾上腺功能不全（需要皮质醇和盐皮质激素替代治疗），并且有发生 Nelson 综合征（肾上腺切除术后促肾上腺皮质肿瘤生长）的风险。这一进展可导致由 ACTH 明显升高而引起的色素沉着加深以及因瘤体超出蝶鞍而引发颅内压迫症状。新型腹腔镜肾上腺切除术使得患者恢复更快且耐受性更佳。[107]

对 37 项研究进行的一项 meta 分析（1320 例患者，82% 患库欣病，13% 患异位库欣综合征，5% 患原发性肾上腺皮质增生）表明，双侧肾上腺切除术相对安全且成功率高。[108] 虽然 3%-34% 的患者因副肾上腺或残余肾上腺仍有皮质醇分泌，但不足 2% 的患者经历库欣综合征复发。双侧肾上腺切除后，皮质醇增多症的症状（如高血压、肥胖或抑郁）在大部分患者中得以改善（7 项研究、195 例患者）。每年每 100 例患者中有 9.3 例发生肾上腺危象，有 21%（0-47）的患者发生 Nelson 综合征。术后第一年高死亡率表明，对行双侧肾上腺切除术患者加强临床护理是十分必要的。

每个患者治疗方案的选择应该个体化，应结合患者个人意见及并发症风险。[109]

应给予左旋甲状腺素使游离 T4 达到正常范围内，并且处于中值以上水平。促甲状腺激素不应用于指导治疗。应用睾酮治疗使睾酮达到正常水平。使用雌激素替代治疗且有完整子宫的女性，除了接受雌激素替代治疗，还需要服用 10 天的孕激素。关于应用生长激素的决定，需要根据症状、治疗获益和风险状况作出个体化决策。每月进行剂量调整以达到临床疗效（即体能水平、幸福感和去脂体重），并使胰岛素样生长因子 1 (insulin-like growth factor 1, IGF-1) 水平达到相应年龄正常范围的中等至偏上水平。

调整去氨加压素以控制尿量过多的症状。其使用应基于患者意愿，并定期监测血清钠和症状以评估治疗是否足够。[110]

ACTH 非依赖性库欣综合征

单侧有自主内分泌功能的肾上腺腺瘤是肾上腺皮质醇分泌过多的最常见原因。一线治疗方法几乎总是为患侧肾上腺切除术。对于大部分病例，首选腹腔镜下肾上腺切除术。对于所有单侧肾上腺疾病的患者，移除病变的肾上腺均为治愈性治疗。总体而言，对于亚临床库欣综合征患者，与保守治疗相比，肾上腺切除术对心血管危险因素具有有益作用。[111]

ACTH 非依赖性库欣综合征的少见病因为双侧肾上腺病变。双侧肾上腺病变由有自主分泌功能的结节形成或双侧肾上腺增生导致。这些疾病的首选治疗是双侧肾上腺全切术。不愿意手术治疗的患者可以服用皮质醇生成抑制剂或米非司酮，但通常无效。米非司酮影响皮质醇的活性，减少皮质醇的作用。酮康唑是起效较快的皮质醇生成抑制剂。甲吡酮起效快。米托坦起效缓慢，治疗剂量窗窄，通常只用于肾上腺癌患者。依托咪酯起效迅速，必须静脉给药，只在紧急情况下使用。[96]

肾上腺癌是 ACTH 非依赖性库欣综合征的极其罕见病因。手术切除是首选疗法，然而通常肾上腺癌在诊断时已经进展，手术治疗的有效性不大。在临床试验中，化疗和其他辅助治疗的有效性在疾病的早期和晚期效果不同。

异位 ACTH 综合征

首选疗法涉及分泌 ACTH 的肿瘤的定位和手术切除。通常完全切除这些肿瘤是不可能的。不能进行手术切除时，二线疗法包括米非司酮、帕西瑞肽、类固醇生成抑制剂治疗或双侧肾上腺全切术。双侧肾上腺切除术是疗效明确的治疗，但异位分泌 ACTH 肿瘤患者可能存在极重度皮质醇增多症，在进行手术前须降低皮质醇水平。在术前准备时，这些患者可通过服用米非司酮、帕西瑞肽、皮质醇生成抑制剂降低皮质醇水平。酮康唑是起效较快的皮质醇生成抑制剂。甲吡酮起效快。米托坦起效缓慢，治疗剂量窗窄，很少用于非肾上腺癌导致的库欣综合征的治疗。依托咪酯起效迅速，必须静脉给药，只在紧急情况下使用。[96]

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