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病因学

目前并不清楚，单一的原发性代谢异常是否会触发一连串导致代谢综合征组成临床表现的不同事件。然而，这一疾病确实与胰岛素抵抗和腹型肥胖密切相关。[4][13][14]

由营养过剩、致动脉粥样硬化性饮食（总脂肪或不饱和脂肪水平高）以及久坐生活方式导致的肥胖流行，已经成为代谢综合征患病率增加的罪魁祸首。除了过多的脂肪，代谢易感性似乎也在这个疾病的发生中起重要的作用。造成这一易感性的因素包括胰岛素信号途径中的遗传缺陷、脂肪组织的各种异常（例如，由核纤层蛋白 A/C、AGPAT 和 seipin 突变导致的脂肪代谢障碍）、体力活动不足以及线粒体功能障碍。年龄的增长和某些药物（例如皮质类固醇、抗精神病药物、抗抑郁药物和用于治疗 HIV 的蛋白酶抑制剂）也是其中的易感因素，但对代谢综合征来说缺乏特异性。[14][15]

特定的基因，尤其是那些编码 11β-羟基类固醇脱氢酶、脂联素、β3 肾上腺素能受体、内源性大麻素受体和过氧化物酶体增殖物激活受体 α 的基因，可能引起代谢综合征。[4][14]在患有多囊卵巢综合征的女性中，高雄激素血症与胰岛素抵抗有关。[15]患有代谢综合征的患者也会有轻度皮质醇增多症，与健康对照者相比，下丘脑-垂体-肾上腺轴的活性增加。[16]

病理生理学

越来越多的证据表明，胰岛素抵抗是连接代谢综合征不同组成的主要缺陷，尽管这一相关性的强度在不同人群之间、甚至不同人群中存在差异。

胰岛素抵抗是一种在胰岛素作用中的生理性改变，表现为对胰岛素介导的葡萄糖代谢的抵抗。[13]胰岛素抵抗的人群具有受损的葡萄糖代谢或耐量，表现为对葡萄糖负荷的异常反应，空腹血糖水平升高和胰岛素介导的葡萄糖清除降低可提示这一状态。这一表型主要出现在超重或肥胖人群中，以及在那些久坐生活方式和致动脉粥样硬化性饮食的人群中。[4]代谢综合征中腹内脂肪的特点为游离脂肪酸的增加。在胰岛素抵抗状态下，胰岛素无法抑制游离脂肪酸从储存的脂肪组织中动员（脂解作用）。这就导致了更高的血浆游离脂肪酸浓度，损伤胰岛β细胞分泌胰岛素，抑制胰岛素刺激下的葡萄糖摄取，尤其在肌肉中。[4][17]

在骨骼肌肉中，甘油三酯蓄积量的增加会损伤葡萄糖转运体 GLUT-4 的易位，导致胰岛素刺激下的葡萄糖摄取的抵抗。[18]而且，肝脏中的高通量游离脂肪酸增加了甘油三酯的储存和合成，通过 VLDL-C 分泌。[19]高甘油三酯血症与低 HDL-C 水平相关，是因为胆固醇脂转运蛋白 (cholesteryl ester transfer protein, CETP) 的作用。CETP 是调节甘油三酯转运的关键酶，甘油三酯作为胆固醇酯的交换，从富含甘油三酯的脂蛋白转运至 HDL 和 LDL 颗粒。在胰岛素抵抗状态下，CETP 产生小的、富含甘油三酯的 HDL-C 颗粒，这些颗粒容易被肝脂肪酶分解，因此被肾脏清除。胰岛素抵抗也常表现为小而密集的LDL-C颗粒，这一颗粒具有高度的致动脉粥样硬化性。[4]代谢综合征与 CETP 质量的增加有关（尤其在男性中），这一相关性可能可以解释 HDL-C 颗粒和 LDL-C颗粒直径的减少。[20]

在脂质代谢中另一种重要的酶是脂蛋白脂肪酶 (lipoprotein lipase, LPL)，其在不同组织间分割脂蛋白源性的游离脂肪酸中起重要作用。来自人类研究和动物模型试验的证据均表明，胰岛素抵抗与骨骼肌中 LPL 的过度表达、以及肝脏和脂肪组织中 LPL 的活性降低有关。[21][22]小鼠骨骼肌中敲除 LPL 后能够减少脂质的储存，增加胰岛素敏感性，但却增加了肝脏和脂肪组织中的胰岛素抵抗。[21]

胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症与高血压密切相关。可能的发病机制包括肾脏钠的再吸收增加、胰岛素升压（通过增加交感神经流）和降压（通过血管舒张）作用的失衡、游离脂肪酸的血管收缩作用、交感神经系统的激活以及在肥胖人群中发现的内皮素 1 的增加和一氧化氮的降低。[4][23]另一个将肥胖与高血压相关联的可能机制是肥胖患者中具有高水平的脂肪细胞因子瘦素，同时存在瘦素抵抗。[23]瘦素影响下丘脑的中央回路，因此抑制进食并刺激能量消耗。增加摄入食物和胰岛素抵抗被发现大幅度增加组织瘦素抵抗，快速提高血浆瘦素水平，这一状态与人群心血管风险独立相关。[24]代谢综合征患者的高血压与高抵抗素水平和低脂联素水平有关，其中脂联素发挥抗动脉粥样硬化和提高胰岛素敏感性的作用。[25]

也认为代谢综合征是一种促炎和促血栓的状态。[15]它与高 CRP 水平相关。[26] 也与由脂肪细胞分泌的细胞因子增加（脂肪因子如瘦素、抵抗素、TNF-α和白介素-6、10、18）和脂联素水平的降低有关。[27][28]和健康对照相比，也与更高水平的纤维蛋白原、同型半胱氨酸和纤溶酶原激活物 1的浓度有关。[13][29][30]

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