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病因学

类似于皮肤癌的癌前病变，例如日光性角化，非黑素瘤皮肤癌的发生率因下述危险因素而有很大差别，包括肤色或色素构成，累积日光暴露量以及地理纬度。 除了日光紫外线暴露，其他的危险因素也被认为可以增加鳞状细胞癌发病风险，例如电离辐射，烧伤，既往补骨脂素及紫外线光治疗，遗传性皮肤病，环境中毒素如砷和焦油，人乳头瘤病毒以及某些免疫抑制状态。[6][11]

在多种颜色的纹身中，只有红染部位出现皮肤鳞状细胞癌，这表示皮肤中红色纹身染料可能是发生皮肤鳞状细胞癌一种少见的危险因素。[12]

病理生理学

鳞状细胞癌出现在因基因突变以及细胞恶变而异常增殖的角质形成细胞中。 紫外线光被皮肤吸收并产生直接的红斑和晒伤，随着时间的推移出现光老化和皮肤癌。 实验室研究表明日关中的中波紫外线（290-320 nm）是导致这些的主要因素。[13] 慢性紫外线暴露可能导致细胞内DNA的突变。 基因异常的累积导致了恶变，不可控的增殖以及癌变。[14]

鳞状细胞癌的发展需要经过多步过程，包括原癌基因的激活和/或肿瘤抑制基因的失活，这个观点已经被广泛认可。[15][16][17] 最初的损伤发生在DNA，而随后会被一组复合基因修复蛋白所修复。[18]

基础科学研究已经发现癌变潜在机制的一些关键观念。 在小鼠模型中，鳞状细胞癌中PTEN（一种通过负性调节AKT/p38信号而产生作用的肿瘤抑制因子）的水平降低。 它也发生于人类的日光性角化及鳞状细胞癌中，说明PTEN在阻止人类皮肤癌形成和进展过程中发挥关键作用。 PTEN水平下调会降低球形基因组核酸切除修复的能力，这种能力对于修复因为紫外线造成的DNA损伤十分重要。 这种下调也会抑制着色性干皮症C（XPC）蛋白的表达，它是一种DNA修复蛋白，通过AKT/p38信号通路起作用，表明PTEN是一种皮肤的基本基因组守护者，因为它会积极调节因紫外线造成的损伤。[16]

环孢素（环孢霉素）A（环孢A）是一种抑制T细胞并预防器官移植排异反应的药物。 然而它与皮肤癌的增长有关，特别是鳞状细胞癌。 环孢A被认为能通过免疫抑制来促进皮肤癌，但是研究表明，皮肤的癌变中存在一种非免疫抑制依赖的机制。 环孢A可以促进免疫缺陷小鼠的原发皮肤癌生长，以及体外角质形成细胞生长。同样它会提高角质形成细胞在脱离细胞外基质后或者接受紫外线放射后的存活率。 特别是在分子水平，环孢A增加血浆治疗和紫外线放射后的AKT激活，但是会减少PTEN的表达，它能负性调节被培养的细胞和老鼠皮肤中AKT的激活。[19] 环孢A也会通过抑制作用，对中波紫外线反应，损伤角质形成细胞的基因组完整性，这种应答是通过激活PI3K/AKT通路（转录XPC）和上调分子伴侣蛋白辛环素A实现的，进而减弱中波紫外线介导的检查点功能。[20]

在鳞状细胞癌中可见血管内皮生长因子A水平升高，它在人类皮肤的血管生长中扮演着重要角色。 一种微小的RNA，miR-361，它可以调节血管内皮生长因子A的产生，并且与正常细胞相比在鳞状细胞癌中水平下降，故而可能在皮肤肿瘤中起到一定作用。[21]

其他一些通路也与皮肤鳞状细胞癌的发病机制有关。 CXCR7趋化因子受体与一些人体肿瘤相关。 某个研究证明它在皮肤鳞状细胞癌中高表达（大约70%的病例中），并且它的表达与肿瘤深度和分期有关。[22] 目前认为CXCR7与其配体CXCL12的结合会通过ERK通路进而增加皮肤鳞状细胞癌细胞系中细胞的存活率。[22] 此外，CD109 是一种结合并抑制 TGF-β 信号传导的 α-2 巨球蛋白补体，已被证明在皮肤鳞状细胞癌标本中上调，可能与肿瘤分级有关。[23] 在皮肤鳞状细胞癌的着丝粒基因 KNSTRN 中已经发现了点突变，这可能会干扰正常的染色单体结合且增加非整倍体的风险，进而促进肿瘤形成。[24]

分类

鳞状细胞癌的类型

  • 日光性角化：鳞状细胞癌的癌前病变

  • 原位鳞状细胞癌（鲍温病）：限于皮肤外层

  • 侵袭性鳞状细胞癌：扩散到皮肤深层

  • 转移鳞状细胞癌：扩散至身体其他部位

以下是鳞状细胞癌的变异型。

角化棘皮瘤：

  • 表现为快速生长的圆顶形结节，中央为充满角质栓的火山口状凹陷。

  • 通常可在数周或者数月内长大，并在2至3个月后逐渐消退。

  • 目前对于角化棘皮瘤的潜在恶性程度还存在争论，但是大多数皮肤科医生倾向于切除肿瘤，因为很多医生认为它们是一种高分化的鳞状细胞癌。[1][2]

疣状癌：

  • 可有局灶性损害，很少转移。

  • 皮损表现为皮肤或黏膜上外生的、菜花样疣状结节或斑块。

  • 可以进一步根据出现的部位进行细分：口腔（口腔菜花状乳头瘤也叫Ackerman肿瘤）；肛门生殖器区（Buschke-Lowenstein肿瘤）；足底（穿掘性上皮瘤）。

Marjolin溃疡：

  • 侵袭性溃疡型鳞状细胞癌出现在慢性创面、烧伤伤口、瘢痕或者溃疡处。[3]

  • 转移的几率较高，大约40%。[4]

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