BMJ Best Practice

肉芽肿性多血管炎

治疗步骤

未经治疗的系统性肉芽肿性多血管炎 (GPA)（以前称为韦格纳肉芽肿）患者的中位生存时间为 5 个月，这突出了积极治疗的重要性。[18] 历史上，治疗的重要进展是环磷酰胺的引入，与大剂量皮质类固醇联合应用。[19] 然而，虽然这样的药物组合已被证实对 GPA 患者的诱导缓解和延长存活时间有效，但长期环磷酰胺治疗并不能保证长期疾病缓解，且可引起潜在威胁生命的不良反应，包括骨髓毒性、感染和恶性肿瘤。[12] 长期环磷酰胺治疗的缺点促进了替代疗法的发展，目的在于限制环磷酰胺的暴露。

患者的评估和治疗应仅由专科中心内富有治疗这种疾病经验的医师进行，而且应采用多学科方法。[20] GPA 的药物治疗往往分两个阶段考虑：诱导缓解和维持缓解。[21]

诱导缓解

对所有活动性 GPA 患者使用皮质类固醇进行治疗，尤其是泼尼松龙。但是，皮质类固醇单药治疗是不够的，需要联合第二种免疫抑制剂。疾病的严重程度是确定最适加用药物的关键。

对于危及生命或器官的疾病，需联合使用环磷酰胺和皮质类固醇。在这种情况下，开始口服皮质类固醇治疗之前，频繁采用静脉使用皮质类固醇 3-5 日。对于有极重度器官受累（例如肺-肾综合征伴需机械通气的呼吸衰竭和/或血清肌酐＞435 µmol/L [＞5.7 mg/dL]）的患者，加用血浆置换可能有益。[22] 环磷酰胺可以通过每日口服或静脉冲击的方式给药。对于绝大多数患者，通过包括 3-4 个月每日口服环磷酰胺的方案可以达到缓解。一般而言，环磷酰胺治疗时间不应超过 6 个月。[23] 在诱导缓解期，环磷酰胺静脉冲击的疗效与每日口服环磷酰胺的疗效相当，但静脉冲击治疗与环磷酰胺的累积暴露量降低、白细胞减少症病例数量减少具有相关性。[24] 但是，相比口服环磷酰胺，采用静脉疗法的复发率更高。[25]

对于危及生命或器官的 GPA 患者，如果环磷酰胺难以治疗或者不耐受该药，皮质类固醇加利妥昔单抗可作为诱导缓解的二线治疗。在担心生育能力保存或存在环磷酰胺禁忌证时，应考虑使用利妥昔单抗作为一线治疗。[26]

对于包括没有显著肾功能不全（肌酐＜132.6 µmol/L [＜1.5 mg/dL]）的肾小球肾炎在内的轻至中度疾病而言，甲氨蝶呤（与叶酸或甲酰四氢叶酸 [亚叶酸] 同时给药）和皮质类固醇可以有效诱导缓解。[24] 在这种情况下，环磷酰胺应仅用于对甲氨蝶呤无反应的患者。

难治性疾病

对于对适当的环磷酰胺和皮质类固醇方案治疗无反应的患者，应仔细评估是否有其他共病，例如感染和恶性肿瘤。对于对初始甲氨蝶呤和皮质类固醇治疗无反应的患者，应换成环磷酰胺和皮质类固醇治疗方案。环磷酰胺无效最可能发生于因毒性问题限制其达到最佳剂量的能力时。此类患者需要专科医生治疗。

随机对照试验已经表明利妥昔单抗诱导重度 GPA 缓解的疗效并不次于环磷酰胺，而且在重度疾病复发时可能更加有效。[27][28] 根据环磷酰胺相关的已知毒性，预计利妥昔单抗治疗组长期不良反应率会有明确降低，但在这些研究的时间段内未能显示出来。一旦更加明确接受利妥昔单抗治疗患者的合适缓解维持策略和长期结局，它很可能取代环磷酰胺成为重度 GPA 诱导缓解的一线治疗方法。

其他被研究用于治疗 GPA 的药物包括麦考酚酯和来氟米特。可以考虑将这些不确定的药物用于多种现有治疗难治或不能耐受这些治疗患者的缓解维持或诱导缓解。一项比较麦考酚酯与环磷酰胺诱导缓解的随机对照试验已经完成，但结果尚未公布。

有关抗肿瘤坏死因子疗法在 GPA 治疗中的作用尚不确定：在一项标准治疗加用依那西普的 RCT 中，依那西普与复发率的降低或其他临床结果的改善无关。[13]

维持缓解

环磷酰胺应仅用于诱导缓解。如果环磷酰胺被用于诱导缓解，那么应使用其他药物进行替代来维持缓解。有证据显示硫唑嘌呤或甲氨蝶呤（并予以叶酸或甲酰四氢叶酸[亚叶酸]）可以有效、安全地维持 GPA 的缓解。[21][23] [ ] 如果甲氨蝶呤成功诱导了缓解，应继续将其用于维持缓解。除了甲氨蝶呤或硫唑嘌呤，患者在维持缓解期需继续使用皮质类固醇，但部分患者能够在不定的时间段（数月至数年不等）后慢慢地减少皮质类固醇。有研究表明，小剂量皮质类固醇可降低复发的风险，[29] 但必须权衡其潜在的相关毒性。对于 GPA 患者，皮质类固醇治疗的合适剂量和疗程尚未得到明确界定。

根据最初的非对照研究，吗替麦考酚酯已被认为是 GPA 维持缓解的替代药物。但是，一项随机对照试验表明其在 GPA 维持缓解方面的效果次于硫唑嘌呤。[30] 因此，除非患者为甲氨蝶呤和硫唑嘌呤难治性和/或不耐受这些药物，否则不应使用它。

研究发现，对于一组以新发 GPA 患者为主的患者群体，在使用环磷酰胺诱导缓解之后，给予小剂量利妥昔单抗要优于给予硫唑嘌呤。[31] 尽管这些结果令人鼓舞，但由于利妥昔单抗在 GPA 患者中的长期安全性、对复发患者的疗效和最佳给药方案仍存疑问，一般不建议将利妥昔单抗作为维持缓解的一线药物。与其他维持缓解治疗的显著成本差异要求必须进行适合的成本收益分析。

如果患者有甲氨蝶呤和硫唑嘌呤治疗的禁忌证，对这些药物不耐受，或者接受标准治疗时疾病活动度加重，则可考虑给予来氟米特维持缓解。

疾病复发

对复发患者再给予一个疗程的诱导缓解治疗。方案遵守上述同样的一般原则；但是，治疗的选择将会受到之前所用药物的疗效和耐受性的影响。具体推荐为，为了限制长期毒性，终生环磷酰胺累积暴露量应不超过 25 g。[26] 因此，对于已经达到或接近该暴露水平的重度复发性 GPA 患者，应使用利妥昔单抗等替代诱导缓解疗法进行治疗。为了降低治疗相关的毒性，谨慎使用免疫抑制治疗是十分重要的。仔细评估疾病活动性非常重要。

孤立性声门下狭窄

对于无其他疾病表现的声门下狭窄患者，由于在这些情况下系统性免疫抑制疗法一般效果不佳，因此单独使用局部治疗（病灶内使用皮质类固醇和扩张术）是合适的。[32]

仔细评估疾病活动性的重要性

仔细评估疾病活动性是适当治疗决策的前提，因为可能有多个潜在隐患：

很多最初由活动性疾病引起的表现，在有效治疗后可能仅部分消退（例如放射性肺结节）
很多最初由活动性疾病引起的表现可能很难与组织损伤或感染区分开来（例如鼻部结痂和流鼻涕）
很多最初由活动性疾病引起的表现可能出现与疾病活动性无关的加重（例如之前曾受感觉性周围神经病变影响部位的感觉迟钝）
某些疾病表现（例如眼眶假性肿瘤或声门下狭窄）经常对系统性免疫抑制治疗的反应不佳。

因此，当疾病活动性没有更加明确的表现时，诸如这些表现的临床特征不应用作过度延长环磷酰胺治疗的理由。

耶氏肺孢子菌的预防

对于所有接受免疫抑制治疗的患者，都需要进行耶氏肺孢子菌的预防。

出于此目的使用甲氧苄啶/磺胺甲噁唑对大多数患者而言是合适的。在发生甲氧苄啶/磺胺甲噁唑不良反应或存在该药物的使用禁忌证时，可以考虑给予阿托伐醌、氨苯砜或每月使用一次吸入用喷他脒。

骨质疏松症的筛查和预防

对所有接受长期皮质类固醇治疗的患者，应根据现有指南对皮质类固醇诱导的骨质疏松症采取筛查和预防性措施。[33]

具体措施可能包括：[33]

改变易引起骨质疏松症的危险生活方式，包括戒烟或避免抽烟和减少饮酒（如果过量）
指导进行负重体育锻炼
开始钙和维生素 D 的补充
评估跌倒风险
对常见脆性骨折的评估
脊柱的放射影像学检查或椎骨骨折评估
依据绝经状态、年龄（对男性而言）和脆性骨折病史来指导双膦酸盐的使用。

保护生育能力

使用环磷酰胺可导致男性和女性发生不孕不育。在环磷酰胺治疗期间，使用亮丙瑞林抑制卵巢功能，可以帮助保护女性的生育能力。对于男性患者，建议在使用环磷酰胺之前建立精子库，但对于急性发病的患者经常不可行。在担心无法保留生育能力的情况下，应考虑使用利妥昔单抗作为一线治疗。

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