诊断步骤
在大多数情况下，对于诊断与药物相关的不良反应，没有决定性方法。在某些情况下，可以通过考虑药物的某些特征与不良反应的关系，评估药物导致临床结局的可能性。这些包括剂量、时间、易感因素。大多数诊断性方案包含 5 条标准：激发、去激发、再激发、既往的医学文献描述、考虑的其他可能原因。如果可行，这些方案有助于明确反应与特定药物的相关性。如果有疑问，进一步的检查有助于明确是否存在药物引起的反应以及原因。
年龄不是一个有用的特征，因为药物性皮损可发生于任何年龄。
评估可能的药物反应时，第一步是根据临床表现诊断皮疹。在确定患者目前的皮疹是否可能与特定药物有关时，如果确定了药物使用后这种形式的反应频率增加，则关联增强。
反应类型的特征
严重过敏反应，无论是 IgE 介导还是非 IgE 介导，都表现为一系列症状和体征，具体取决于反应的强度。这些反应包括鼻炎和结膜炎；荨麻疹和瘙痒；血管性水肿和喉水肿；哮喘和肺水肿；恶心、呕吐、腹痛；晕厥、头晕目眩、世界末日感；心动过速和低血压（过敏性休克）。
多形红斑表现为多种形状的红斑性斑丘疹皮损，分布广泛，常伴有疼痛；所谓的靶形皮损是其典型特征；
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 多形红斑患者的手掌靶形皮损由 Nanette Silverberg, MD, FAAD, FAAP 提供的个人收藏 [Citation ends].小于 10% 的体表面积受累。对于 Stevens-Johnson 综合征 (SJS) 和中毒性表皮坏死松解症 (TEN)，有人认为这是多形红斑的重度形式，分别累及高达 10% 和超过 30% 的体表面积。
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 躯干上的水疱性靶形皮损，卡马西平引起的 Stevens-Johnson 综合征Khoo AB, Ali FR, Yiu ZZ, et al. Carbamazepine induced Stevens-Johnson syndrome.BMJ Case Rep. 2016;2016. pii: bcr2016214926.获得使用许可 [Citation ends].在 SJS 患者中，眼和口腔黏膜可能发生囊泡和大水疱。
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 口腔和黏膜溃疡，卡马西平引起的 Stevens-Johnson 综合征Khoo AB, Ali FR, Yiu ZZ, et al. Carbamazepine induced Stevens-Johnson syndrome.BMJ Case Rep. 2016;2016. pii: bcr2016214926.获得使用许可 [Citation ends].在患 TEN 时，广泛分布的脱屑。
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 中毒性表皮坏死松解症伴表皮缺损、眼部受累、坏疽性深脓疱疹由 Areta Kowal-Vern 博士提供的个人资料 [Citation ends].然而，有些人将多形红斑视为一种单独病种，将轻微和严重多形红斑与 SJS/TEN 相区分。
在患有 DRESS（伴嗜酸性粒细胞增多症和全身症状的药物反应；也称为药物超敏反应综合征）时，存在斑丘疹、发热超过 38℃ (100℉)、肝功能检测 (liver function test, LFT) 结果异常或其他器官受累的证据、至少 2 个部位的淋巴结肿大、血细胞计数异常（淋巴细胞减少症或淋巴细胞增多症、嗜酸性粒细胞增多症或血小板减少症）。[34]
急性泛发性发疹性脓疱病 (AGEP) 的特征是发热、在大面积水肿性红斑的基础上广泛分布的无菌性小脓疱。[35]
固定性药疹的表现各不相同。最常见的表现是瘙痒性、圆形或卵圆形、边界清晰、红色或紫色、轻微凸起的斑块，大小不一。通常皮损单发，但也有可能发生多处皮损；全身反应罕见，可包括水疱。通常唇、手、生殖器会受累，偶尔累及口腔黏膜。[36]
皮损识别
药物不良反应能导致任何类型的皮损。全身性用药的常见皮肤不良反应包括斑丘疹性皮肤反应；
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 苯妥英导致的药疹照片由 Brian L. Swick 提供 [Citation ends].荨麻疹和血管性水肿；
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 见于急性或慢性荨麻疹的典型皮损由 Stephen Dreskin, MD, PhD 提供的个人收藏 [Citation ends].
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 荨麻疹患者的唇部血管性水肿由 Stephen Dreskin, MD, PhD 提供的个人收藏 [Citation ends].一系列皮损，包括多形红斑 (EM)、SJS 
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Stevens-Johnson 综合征：足跖部表皮剥脱由 Areta Kowal-Vern 医学博士提供的个人收藏 [Citation ends].和 TEN；
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 中毒性表皮坏死松解症初始期的弥漫性红斑和水疱，将进展为完全性表皮坏死Ferrandiz-Pulido C, Garcia-Patos V. A review of causes of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in children.Arch Dis Child。2013;98:998-1003.获得使用许可 [Citation ends].[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 中毒性表皮坏死松解症伴表皮缺损、眼部受累、坏疽性深脓疱疹由 Areta Kowal-Vern 博士提供的个人资料 [Citation ends].和固定性药疹。多形红斑表现为环形红斑，外周是红斑区域，中央是水疱，两者间为肤色正常区域。[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 多形红斑患者的手掌靶形皮损由 Nanette Silverberg, MD, FAAD, FAAP 提供的个人收藏 [Citation ends]. 通常认为 SJS 是 TEN 疾病谱的一种（最严重的形式）。SJS 的特征是重度斑疹性（非典型靶形）皮损，皮损融合导致表皮形成水疱、坏死和形成蜕皮；＜10% 的总体表面积受累，SJS 可以仅表现为黏膜（例如结膜和口腔黏膜）受累。
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 一名 17 岁男性患者被诊断为阿奇霉素引起的 Stevens Johnson 综合征。唇部有糜烂和结痂，伴舌部弥漫性溃疡Ferrandiz-Pulido C, Garcia-Patos V. A review of causes of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in children.Arch Dis Child。2013;98:998-1003.获得使用许可 [Citation ends].TEN 也是以重度斑疹性（非典型靶形）融合性皮损为特征，导致表皮形成水疱、坏死和蜕皮，但有＞30% 的总体表面积受累。
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 一名 5 岁女童患中毒性表皮坏死松解症，有 3 种可疑用药（青霉素、布洛芬和对乙酰氨基酚）Ferrandiz-Pulido C, Garcia-Patos V. A review of causes of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in children.Arch Dis Child。2013;98:998-1003.获得使用许可 [Citation ends].
较少见的反应包括痤疮样疹、脱发、大疱性皮疹——天疱疮和类天疱疮；光敏性和光毒性反应；各种原因导致的紫癜；脓疱性发疹（例如：急性泛发性发疹性脓疱病）；Sweet 综合征（急性发热性嗜中性皮病）以及各种血管炎。接触性皮炎在使用外用药物和化妆品之后出现。
DRESS 是一种罕见的全身性疾病，可发生于多种药物暴露之后，包括抗惊厥药和磺胺类药物；通常发生在药物暴露后 1-8 周，症状包括发热、皮疹、多器官受累。它可能是一系列过敏症（包括药物诱导的超敏反应综合征、磺胺类药物综合征和抗惊厥药超敏反应综合征等疾病）中的一种。它与人疱疹病毒-6 感染有关。[37]
瘙痒和疼痛，尽管是药物不良反应的症状，但与非药物皮损处的瘙痒和疼痛无区别。
时间过程
启动阶段（初免），药物超敏反应需要暴露 5 到 7 天。不过超敏反应的发生通常迟于此时间（例如 DRESS 常在治疗 3 到 4 周后发生）。致敏后，当再次暴露时，对于 IgE 介导的超敏反应可迅速（几分钟内）发生，而 T 细胞介导的超敏反应则在数小时内发生。因此，暴露时间是建立因果关系的关键。非免疫超敏反应发生的时间过程变化很大，一些反应发生极迟；例如，苔藓样皮疹常需要数月或数年才能发生。[38]
病史
在所有病例中，应当采集全民的用药史，包括膳食补充成分和替代用药。几分钟或几小时内（急性过敏反应）或者长达 2 周之前暴露于某种药物，均提示药物诱导损害的可能性。任何药物都能导致过敏反应；常涉及的药物为 β-内酰胺类抗生素、非选择性非甾体抗炎药 (anti-inflammatory drug, NSAID)、用于麻醉的肌松剂、磺胺类药物及相关药物、造影剂和明胶（血浆替代品）。既往有类似反应，可增强与此药物有关联的可能性。
当剂量低于常用治疗范围时，过敏反应与剂量呈相关性；当在常用剂量范围内时，则与剂量无相关性。伴随反应 (collateral reaction) 发生在使用治疗剂量时，其严重程度随剂量而变；降低剂量（即部分去激发）可使不良反应消失。毒性反应发生于超出治疗剂量范围时；降低剂量（即部分去激发）即可消除不良反应。如果在治疗剂量范围内未出现剂量相关性反应，则提示要么是过敏反应，要么是药物之外的病因。[39]
易感因素
如果患者存在已知的易感因素，则可疑药物与不良事件之间更有可能存在因果关系。
有下列病史的患者对特定药物发生反应的可能性较高：
CMV 或 EBV 感染可增加氨苄西林和阿莫西林引起皮疹的风险。
HIV 感染可增加对磺胺类药物和结构相关化合物发生超敏反应的风险。
特定的 HLA 抗原多态性可增加阿巴卡韦、卡马西平、别嘌呤醇引发反应的风险。
既往对青霉素或磺胺类药物有过敏反应的患者，更有可能对中药双黄连注射液发生药物不良反应。[40]
去激发和再激发
如果停用可疑药物后皮损消失，因果关联的可能性增加；停药后不消退，则不支持诊断。然而，非药物性皮损可能在停药后碰巧消退，也有可能是尽管停药，但药物性皮损仍不消退。
如果可行，再激发后皮损复发，强烈提示药物性皮损。
在固定性药疹病例中，皮损会在同样部位以同样的形式再现。然而，不建议在过敏反应后进行全身性再激发。在某些病例中，可以通过安慰剂对照方式实施再激发：例如，可在身体一侧皮肤上涂抹可疑药物，在另一侧涂抹安慰剂，然后将两个区域都暴露于光线下，有可能重现光变应性接触性皮炎。
确认药物性不良反应
在少数病例中，皮损的组织学特征可能提示药物性原因。嗜酸性粒细胞浸润可能提示药物性病变。
下列试验可用于确诊特定病情：
在发生严重过敏反应后的起初几个小时内，血清类胰蛋白酶浓度升高。
在单纯性血管性水肿（无荨麻疹）发作时，应测量 C4 水平。如果 C4 水平低，应测量 C1-脂酶的水平。如果 C1-脂酶不低，但无活性，有时需要测定 C1- 脂酶的功能。
在药物性狼疮中，全血细胞计数 (full blood count, FBC) 一般正常，但在系统性红斑狼疮 (systemic lupus erythematosus, SLE) 时会有异常结果。在药物性狼疮患者中，发现了抗组蛋白抗体。
体外检测可能有帮助，例如药物特异性 IgE、嗜碱性粒细胞活化试验、淋巴细胞增殖试验 (LPA/LTT) 和酶联免疫斑点试验（enzyme-linked immunospot assay, ELISPOT 试验），特别是当皮肤试验阴性或发生严重威胁生命的反应时（例如对 β-内酰胺抗生素的严重过敏反应）。[41][42]但是，当前这些检测主要为研究工具，仅应结合患者病史和临床发现来解读；应向专科医生寻求建议。
其他可识别的原因
如果能够发现其他原因，可以排除药物性原因。
Naranjo 评分系统
Naranjo 评分系统总结了常见皮肤药物反应的一些诊断特征。[43]
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Naranjo 评分系统Naranjo CA, Busto U, Sellers EM, et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions.Clin Pharmacol Ther.1981;30:239-245 [Citation ends].
下列评分给出了不良反应的可能性：
≥9 = 确定
5-8 = 很可能
1-4 = 可能
0 = 有疑问。
Bradford Hill 指南
Austin Bradford Hill 概括了常见皮肤药物反应的一些诊断特征，将其作为提示因果关系的指南。[44]改编并重新命名了这些指南，具体如下：[45]
直接证据
效应大小不能归因于合理的混杂因素
合适的时间和/或空间接近性（原因在结果之前，结果在一个合理的时间后发生；原因发生在与干预相同的部位）
剂量反应性和可逆性。
机制证据
作用机制证据（生物学、化学、力学方面）
一致性（符合当前科学知识）。
平行证据
可复制性（即，再激发）
类似性（与既往反应相似）。
这个系统可用于帮助临床医生确定：针对具体病例，是否可能存在因果关系；符合的标准越多，有关联的可能性就越大。
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