BMJ Best Practice

囊性纤维化

治疗步骤

CF是一个无法治愈的遗传性疾病。最常见的临床表现包括胰腺功能障碍导致营养吸收不良，以及因黏液潴留、感染、炎症恶性循环导致的一系列肺部疾病。对CF的治疗目标着重于通过预防性手段、早期积极处理并发症（如体重增长缓慢和呼吸系统疾病症状）来维持健康状况。如果出现呼吸系统疾病征象，那么尽早应用有助于提高黏膜纤毛清除功能的手段至关重要。对于消化系统疾病，则通过补充胰酶制剂来支持生长发育和日常营养需求。

呼吸系统疾病

呼吸系统疾病是引起患者发病和死亡的最常见原因。呼吸方面的主要治疗是提升气道清除能力以及使用抗生素治疗肺部感染。[24]

应用气道清除治疗来促进分泌物从气道壁转移到气道腔内才能顺利咳出。清除气道的措施有胸部理疗、自主深呼吸锻炼、[25]高频振荡背心装置（VEST治疗）、波动阀或呼气末正压面罩。[26]

吸入治疗：

短效支气管扩张剂（如沙丁胺醇）多在气道清除治疗前使用，也常用于有哮喘症状的患者。
黏液溶解剂，如阿法链道酶和高渗盐水也是常用的排痰药物。阿法链道酶是一种重组人脱氧核糖核酸酶，可以降解气道内炎细胞的DNA。推荐 6 岁以及 6 岁以上的轻度疾病患者以及中至重度疾病患者每日使用α-链道酶， [ ] 但对于中至重度疾病患者，证据更强。[27]雾化吸入高渗盐水能有效改善CF患者的肺功能，故推荐所有＞6岁的患者均使用该治疗手段。[27][28][29]最新的黏液溶解剂是吸入用甘露醇，这是一种高渗制剂。有研究显示使用该制剂治疗26周后肺功能可获得显著改善。不过，并非本研究的所有终点指标都显示差异有统计学意义。理论上，甘露醇的效果应与高渗盐水类似。[30]
吸入抗生素可用于治疗铜绿假单胞菌慢性感染的患者。该菌的慢性定植可导致肺功能的更快恶化。≥6岁的轻症患者和中重度患者若存在铜绿假单胞菌的慢性定植均推荐使用吸入妥布霉素，即便目前的证据仅提示中重度患者更能获益。[27]虽然有其他吸入型抗生素用于囊性纤维化（CF）患者，但不像吸入妥布霉素，目前尚无确切证据支持使用它们。在多种铜绿假单胞菌的根除方案中都会用上吸入妥布霉素。[27]并不推荐对CF患者使用预防性口服抗葡萄球菌的抗生素。[27]
吸入皮质类固醇常用来治疗合并哮喘或变态反应性支气管肺曲霉菌病（ABPA）的CF患者，而非用于治疗CF相关性肺病。更确切地说，吸入激素是用在有显著支气管高反应性并且既往有疗效的患者。[27]目前没有足够证据评价它们治疗CF的有效性和安全性。[31]

抗炎药物（如大环内酯类抗生素、布洛芬、皮质类固醇）可试用于控制气道的炎症。

泼尼松龙隔日1次给药是治疗CF肺部疾患的有效手段，不过该药长期使用的不良反应限制了它的使用。[7][32][33]虽然有一项研究显示，对于不伴哮喘或ABPA的CF肺部疾患急性加重的病例，5 天的口服激素联合抗生素治疗可使患者的肺功能有改善的趋势，但目前尚无充分的证据表明短程激素治疗能使这类患者获益。[32]囊性纤维化基金会不推荐不伴哮喘或ABPA的6-18岁CF患者长期使用口服皮质类固醇。而对于成人患者（≥18岁），囊性纤维化基金会表示目前证据尚不足以支持或反对长期使用口服皮质类固醇。[27]
CF患者使用阿奇霉素（一种大环内酯类抗生素）的重要性日渐提高。一项研究显示，对存在铜绿假单胞菌慢性感染的CF患者使用阿奇霉素治疗可改善肺功能并降低肺部疾患急性加重的发生率。[34]阿奇霉素可作为慢性假单胞菌定植的CF患者的预防性抗生素应用。[27]
已经表明，布洛芬可保护患者免受肺功能下降，减少静脉使用抗生素的需求， [ ] 并且与更好的营养状态和胸片结果相关。但是由于其胃肠道不良反应，该药也未能被广泛使用。[35]囊性纤维化基金会推荐对≥6岁、FEV1大于60%的患者长期使用口服布洛芬治疗来延缓肺功能的下降。[27][36]
这些抗炎药物可以根据不同中心的习惯和患者的需要单独使用或任意组合使用。
其他抗炎药物还包括色甘酸钠和白三烯调节剂。但是目前仍无足够证据证实这些药物长期使用的有效性。[27]

依伐卡托

依伐卡托 (Ivacaftor) 是一种囊性纤维化跨膜转导调节因子 (CFTR) 的增强剂。是首个根据 CF 突变的功能分类设计出来以改善 CFTR 功能的特异性调节剂。依伐卡托通过帮助 G551D 基因突变（存在于大约 4%-5% CF 人群）患者的 CFTR 通道正确开放，藉此使气道表面液体恢复正常，帮助重建黏膜纤毛清除。
依伐卡托可使FEV1显著上升、汗液氯离子浓度下降、肺部疾患急性加重风险下降、CF患者生活质量评分上升、G551D突变患者的体重增加。[37]
根据一项在存在非 G551D 突变患者中实施的随机对照试验的结果，[38]欧洲药品管理局 (European Medicines Agency) 扩大了依伐卡托的现有适应证，纳入了存在以下 CFTR 基因突变之一的 6 岁及以上的患者：G178R、S549N、S549R、G551S、G1244E、S1251N、S1255P、G1349D 和 R117H。

鲁玛卡托/依伐卡托

鲁玛卡托 (Lumacaftor)/依伐卡托是一种囊性纤维化跨膜传导调节因子 (CFTR) 调节剂，已在包括美国在内的一些国家获得批准，用于存在 F508del 突变纯合子的 6 岁及以上人群。

F508del 突变可导致一系列的问题，这些问题可阻止 CFTR 获得正确的形状和达到细胞表面。这种复方药物通过 2 步法治疗这些问题：鲁玛卡托帮助缺陷的 CFTR 蛋白移动到细胞表面正确的位置，一旦到达，依伐卡托将提高这种蛋白的活性，为盐和液体的流动提供支持，帮助稀释肺和气其他器官内聚集的厚浊黏液。

设计了 2 项 3 期随机双盲安慰剂对照研究，来评估鲁玛卡托/依伐卡托在为 12 岁和以上、F508del CFTR 突变纯合子的囊性纤维化患者中的作用。在这两项研究中，鲁玛卡托/依伐卡托 2 个剂量组的主要终点（FEV1 相对于基线的绝对变化）均出现了显著的改善。阳性治疗和安慰剂在预测 FEV1 百分比平均绝对改善方面的差异范围为 2.6 到 4.0 个百分点 (P＜0.001)，对应的平均相对治疗差异为 4.3% 至 6.7% (P＜0.001)。汇总分析显示，鲁玛卡托/依伐卡托组的肺急性发作率较安慰剂组低 30% 到 39%。鲁玛卡托/依伐卡托组导致住院治疗或静脉使用抗生素的事件率也更低。[39]

只有在所有其他治疗均无效的患者才考虑肺移植。目前尚没有针对CF患者接受肺移植的通用标准，但一般来说下列情况应考虑肺移植：肺功能严重下降需要吸氧支持治疗，以及高碳酸血症伴疾病的进行性加重。目前已有明确的双肺移植的绝对和相对禁忌证。绝对禁忌证包括败血症、多器官功能衰竭、存在极差临床依从性记录，以及有慢性洋葱伯克霍尔德菌定植（可通过抗生素药敏结果推知相应的基因分型）、病态肥胖和顽固GORD。相对禁忌证包括肾功能不全（GFR＜25 mL/min和/或肾脏器质性疾病证据）、功能状态极差、6分钟步行试验无法行走超过600英尺、胸膜固定手术史、严重营养不良BMI＜ 16 kg/m^2、真菌感染，以及糖尿病控制不佳。

呼吸系统疾病：肺部疾病急性加重

对于肺部疾病急性加重的患者应使用抗生素治疗。抗生素的使用应基于痰培养及药敏的结果，并根据使用后临床改善的情况进行调整。药物的选择则应参考已知或预测的细菌定植的情况。抗生素可通过口服、静脉、吸入或联合给药。研究显示，口服和雾化吸入联合给药不仅可以长期根除细菌，还能减少肺部炎症。[40]

目前没有定义CF患者肺部疾患急性加重的轻、中、重度的明确标准。患者的严重程度常根据其基础状态来评判。下列指标常用于评价急性加重的严重度：咳嗽增加、咳痰增加、活动耐量减低、全身不适感、呼吸困难、肺部听诊变化、FEV1或FVC的降低、影像学改变，以及吸氧条件。
轻度加重一般口服抗生素即可缓解，不一定吸入妥布霉素。口服抗生素种类包括阿莫西林/克拉维酸、阿莫西林、三甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲基异噁唑（复方新诺明）、利奈唑胺、环丙沙星。抗生素的疗程一般是14天。[41]
中重度加重的患者应给予静脉抗生素治疗。根据已知或预测的细菌定植情况和严重度，常使用氨基糖苷类如妥布霉素联合一到两种能够覆盖葡萄球菌或假单胞菌的抗生素。每日一次和每日多次给予氨基糖苷类药物似乎有同样的效果，但每日给药在儿童中的中毒性肾损害更少，在耳毒性发生率方面无差异。[42]存在金黄色葡萄球菌的感染需使用替卡西林/克拉维酸治疗。利奈唑胺和万古霉素则主要用于治疗对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌。铜绿假单胞菌和洋葱伯克霍尔德菌感染需使用替卡西林/克拉维酸、头孢他啶，或哌拉西林/他唑巴坦治疗。耐药菌株的严重感染病例则可使用氨曲南、亚胺培南/西司他丁，或美洛培南治疗。中重度急性加重的治疗中抗生素的种类（分别为2种和3种）和/或疗程均不相同。一般来说，如果治疗效果不佳，则应改换抗生素（如替卡西林/克拉维酸可换用头孢他啶）。
药物剂量应适合患者的年龄和重量，条件允许时应检测药物浓度。然而，CF患者体内的特异性改变使氨基糖苷类抗生素的清除率加快，因此，常需要增大剂量来达到治疗所需的药物浓度。再加上有时需要反复使用这类药物和延长使用疗程，这就需要我们密切监测这类药物的血药浓度以提高安全性。

过去，由于体外研究显示联合多种抗生素对于临床检验到的细菌具有协同抗菌作用，故一些医师据此进行联合用药；不过，已有临床试验证实联合多种抗生素治疗并不能增加疗效。[43]

肺急性发作患者的治疗应始终包括抗生素和提高气道清除频率。

胰腺功能障碍

胰酶制剂替代治疗和补充脂溶性维生素可用于生长发育和营养的支持治疗。胰酶替代治疗包括脂肪酶、蛋白酶和淀粉酶。胰酶制剂应在进食前给药，并根据食物成分调整剂量。

脂溶性维生素包括维生素A、D、E和K。应根据CF营养推荐中的频率规律给药。Cystic Fibrosis Foundation: nutrition for your infant with CF一般来说，可通过血液检测来评估维生素A、D和E的水平，而维生素K的水平则通过凝血酶原时间检查来反映。

H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂可以提供促进胰酶疗效的碱性环境，也可以应用于这类患者的治疗。

肝脏疾病

大约有1/3的患者会出现肝脏疾病。这些患者的肝内胆管阻塞造成汇管区出现炎症和纤维化，并逐渐从局部扩展为多个小叶的肝硬化合并门脉高压。晚期肝病是CF患者除肺部疾病以外最常见的致死原因，约占所有死亡原因的2.5%。[44]对肝胆疾病的治疗目前仅有口服胆酸制剂（如熊去氧胆酸）。[44]

小肠疾病

肠内的水盐失衡可造成粪便和肠黏液浓聚导致肠梗阻，这种情况常发生在末端回肠。这种梗阻在新生儿被称为胎粪性肠梗阻，在新生儿期之后被称为远端肠梗阻综合征，通常是不全肠梗阻，可通过使用水溶性造影剂灌肠和口服高渗制剂来治疗。[45]水溶性造影剂和给药方式的细节常因地而异。可单独或联合使用粪便软化剂、导泻剂、水化治疗，以及间断的促动力药物来改善排便习惯，减少复发。

在某些病例，如完全肠梗阻、出现腹膜炎征象，或内科药物治疗失败的情况，则应考虑手术治疗。[4]手术团队得到通知的时候，患者应禁食（如果尚未实施）。留留置鼻胃管引流。通过密切监测血清电解质水平和静脉补液来维持水和电解质平衡。

除了粪便浓缩导致肠梗阻以外，此类患者发生肠套叠的风险也有所升高。[46]

胃食管反流

CF患者出现胃食管反流症状时可使用抗酸剂、H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂（PPI）来治疗。一般来说，一线治疗用药是雷尼替丁。如果使用后症状未缓解，可考虑使用PPI。

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