BMJ Best Practice

治疗步骤

目前仍认为 LCH 的治疗是一个不断变化发展的领域，因为只有解决了疾病病因和病理生理学问题后方可提出确切的治疗方案。目前，治疗选择主要取决于患者为单系统还是多系统疾病。单系统疾病罕见为进展性，需要较少的治疗，自行康复的可能性较大。[62] 化疗药物是治疗的主要药物。

单系统疾病：累及骨骼

治疗取决于疾病为单病灶（单块骨骼）还是多病灶（>1 块骨骼），或者对中枢神经系统 (CNS) 有风险的骨骼中是否存在病灶。

CNS-危险骨

  • 出现该部位骨病变时，患者发生 CNS 疾病的危险性更高，最常见的表现是尿崩症。 这些骨骼包括面骨或前/中颅窝骨骼（即，颞骨、蝶骨、筛骨、颧骨和眶骨）。[37]

  • 进行多药联合化疗，以预防或降低进展为 CNS 疾病和垂体前叶功能障碍的危险。[63] 推荐的治疗方案是长春花碱＋泼尼松龙。[64]

非 CNS-危险骨

  • 单病灶：单纯病灶刮除术或活检通常会使病灶愈合。[65] 应避免扩大切除，否则需要进行假体移植术，可能导致永久性功能缺陷。 不包含软组织成分的单纯眶周骨质破坏进行局部刮除术（腔隙刮除术）即可治愈。[65] 如果病变广泛，应避免手术，考虑系统治疗。 业已证明，病灶内滴注甲泼尼松龙作为手术辅助治疗或代替手术均有效。[66]

  • 多病灶：推荐使用长春花碱＋泼尼松龙，6 个月。[64]

  • 与单病灶疾病相比，治疗后疾病再激活以及进展为尿崩症在多病灶疾病中更为常见。[67] 对多病灶疾病进行多药联合化疗时，再激活率为 18%，相比之下，单纯手术或单药治疗的历史数据显示复发率是 50% - 80%。[67] 来自国际组织细胞协会临床试验和 DAL 研究的数据证明，5 年的再激活率是 46%，多数见于骨骼、皮肤或其他非危险部位。[68]

  • 其他用于多病灶疾病的治疗包括：吲哚美辛、[69] 双膦酸盐[70] 以及联合使用巯嘌呤和甲氨蝶呤。[71] 不过，仅发现上述治疗对少数患者有效，不推荐常规应用。

扁平椎（即，脊椎炎，椎体缩减为一个薄圆盘）

  • 无软组织肿块：通常只需观察，因为这些患者活检的危险高于获益。[72] 推荐进行密切随访，以排除 Ewing 肉瘤。

  • 有软组织侵犯或自发性骨折危险的骨骼病变：即使病变为孤立性，也推荐使用长春花碱＋泼尼松龙联合化疗 6 个月。[67] 伴有神经系统症状或颈椎不稳定时，可安装矫形支架或实施脊柱融合术。[73]

低剂量放疗（6 - 8 Gy）只限于紧急情况，如视神经或脊髓压迫。[74]

单系统疾病：累及皮肤

多数病例通常只需观察。 不过，最多 50% 的患者会出现再激活或进展为多系统疾病；所以，推荐进行长期监测。[38] 这些患者应避免过度治疗。

出现红斑、溃疡或伴瘙痒的坏死性皮疹、丧失功能或毁容的患者，应接受治疗。 局部皮质类固醇作为一线治疗，特别是对丧失功能、溃疡性病变；不过，治疗后难以达到完全缓解，复发也相当常见。[38] 对局部皮质类固醇耐药的患者，推荐使用口服甲氨蝶呤（6 个月）或沙利度胺，特别是有溃疡性和肛门生殖器病变的成人。[75][76] 考虑局部用氮芥或 PUVA（补骨脂素＋紫外线 A）对于口服治疗耐药的重症病例有效，特别是有多处病变的患者；但是，因有继发恶性肿瘤的风险，均应短期使用。[77][78] 耐药患者局部应用他克莫司可快速起效；但只能用于>2 岁的儿童和成人中。[79]

如上述治疗疗效不显，推荐进行系统化疗（即，长春花碱＋泼尼松龙，6 个月）。[67] 手术切除是孤立性皮肤结节的首选治疗，应避免截肢手术。[80]

单系统疾病：累及淋巴结

切除活检通常足以治疗孤立性淋巴结累及，而长春花碱＋泼尼松龙 6 个月多药化疗推荐用于多个淋巴结累及或有巨大淋巴结肿大的患者。[67]

单系统疾病：累及肺脏

儿童的治疗方案与多系统疾病中所用联合化疗方案一致。[74] 不过，较为简单的化疗方案（长春花碱＋泼尼松龙）可能对青少年和成人有效。[81] 推荐进行 12 个月的治疗，因为肺脏属于危险器官。

建议青少年和成人戒烟，建议所有患者避免吸入二手烟。 对于严重性、进行性肺脏疾病（即，出现呼吸衰竭或严重肺动脉高压），主要见于成人患者，可能需要进行肺移植。

单系统疾病：累及 CNS

尿崩症

  • 多数病例在就诊时已经不可逆；不过，使用克拉屈滨[82] 和含有依托泊苷的方案可逆转某些病例（已有相关病例报告）。[83] LCH-III 研究推荐采用长春花碱＋泼尼松龙 6 个月治疗预防晚期并发症，包括生长激素缺乏和放射性神经退行性变。[41][57]

  • 去氨加压素替代治疗对控制症状十分重要。

颅内病变

  • 在少数病例中，曾报道使用克拉屈滨（有或无阿糖胞苷）会出现影像学反应；[84][85][86] 但是可能出现永久性后遗症，如尿崩症、全垂体功能减退和神经认知功能障碍，目前认为一旦发生，即不可逆。[86]

神经退行性疾病

  • 预后极差，尚无有效治疗方案。[87] 仍需对这一破坏性疾病进行大规模前瞻性研究。

  • 一些治疗似乎可以稳定少数患者的临床和影像学异常；但临床疗效并不明显。具体的方案包括：静脉给予免疫球蛋白＋泼尼松龙，联合或不联合巯嘌呤和甲氨蝶呤，用药 12 个月；[87] 维甲酸，用药 12 个月；[88] 以及阿糖胞苷，联合或不联合长春新碱。[89]

多系统疾病

危险器官阳性

  • 多系统疾病的治疗有两个目标：降低死亡率；预防疾病再激活和晚期后遗症。 标准治疗时长为 6 - 12 个月不等，不同研究方案有所不同。 危险器官（即，肝脏、脾脏、肺脏、骨髓）累及与转归不良有关。

  • 应与专科医师协商选择适当化疗方案；不过，最近得出结论的 LCH-III 研究已被广泛应用。 该研究探讨了如下方案的疗效，即长春花碱＋泼尼松龙诱导方案中加入中等剂量甲氨蝶呤、之后给予标准剂量长春花碱＋泼尼松龙和巯基嘌呤，联合或不联合低剂量每周一次甲氨蝶呤进行 12 个月的持续治疗。[90] 结果显示，虽然添加甲氨蝶呤并无收益，但危险器官受累患者，生存期和再激活率得到显著改善。这可能与多种因素有关，包括初始治疗的第二个疗程、长期持续治疗、疾病进展患者有效的补救治疗以及持续改善支持护理。

  • 其他方案不被广泛应用。 LCH-II 研究建议使用依托泊苷＋长春花碱、泼尼松龙和巯基嘌呤。[35] DAL 研究建议使用泼尼松龙＋依托泊苷、长春花碱、巯基嘌呤和甲氨蝶呤 12 个月。[91] 日本 LCH 研究组建议使用阿糖胞苷＋长春新碱和泼尼松龙进行诱导治疗，之后是使用相同方案＋低剂量甲氨蝶呤进行 6 个月的维持治疗。 对诱导治疗效果不佳的患者可改用多柔比星＋环磷酰胺、甲氨蝶呤、长春新碱和泼尼松龙。[92]

危险器官未累及

  • 在 LCH-III 试验中，危险器官未累及患者接受长春花碱和泼尼松龙、未加用巯基嘌呤。 若诱导治疗第 6 周开始出现疗效，则随机分组接受 疗程为6 或 12 个月的总治疗。 接受 12 个月治疗的患者其 5 年再激活率是 37%，相比之下，接受 6 个月治疗的患者为 54%。[90]

复发或难治性疾病

对于复发/再激活或难治性患者，无标准挽救治疗方案。 方案的选择取决于患者为单系统还是多系统疾病，以及累及何种器官。 最佳治疗方案有待确定。

长春花碱＋泼尼松龙加巯基嘌呤和甲氨蝶呤已用于复发性骨骼受累患者。[67] 沙利度胺对皮肤或口腔病变累及患者有效。[76][93] 克拉屈滨已用于低危患者，如多灶性骨骼受累患者。 有多种方案已被用于复发性多系统疾病，包括：一种长春花生物碱＋一种蒽环类抗生素和一种烷化剂；[94] 阿糖胞苷＋长春新碱＋泼尼松龙；[95] 克拉屈滨；[96][97][98] 以及克拉屈滨＋阿糖胞苷。[99][100] 氯法拉滨是第二代核苷类似物，作为单药对克拉屈滨或阿糖胞苷难治性播散型 LCH 具有明显活性，并已报道具有可控毒性的可喜结果。[101][102][103][104] 然而，氯法拉滨治疗复发性 LCH 的安全性和有效性需要在更大规模的前瞻性多中心实验中确定。

对于高风险难治性疾病，已公开发表的最成功的挽救治疗方案出自国际组织细胞协会 (Histiocyte Society) 的 LCH-S-2005 方案，即将较高剂量的克拉屈滨与高剂量阿糖胞苷联用，在 27 例极高风险年轻患者中（中位年龄为 0.7 个月）达到了 92% 的反应率。 4 名患者复发，其中部分患者采用造血干细胞移植 (HSCT) 进行了挽救。 有 4 例死亡，其中 2 例死于药物毒性，另 2 例死于病症。 事实证明这种方案非常有效，但却伴以显著毒性，需要优秀的支持性治疗。[105] 另一项研究称，对于进行性多系统 LCH，使用相同的药物组合（但克拉屈滨剂量较低，阿糖胞苷的剂量更低）治疗后，3 名患者病情缓解，1 名患者病情部分缓解。 3 名患者复发。 3 年总生存率为 73%。[106] 应与专科医师协商确定适当的化疗方案。

有报道高危患者（即，有危险器官累及的患者）接受异体干细胞移植后病情获得良好控制，但治疗相关死亡率较高。[107] 一项研究回顾性地评估了 1990 年至 2013 年接受异体移植的 87 例 LCH 患者。在 2000 年之前，该治疗相关的死亡率为 55%。然而，对在 2000 年后接受移植的患者的回顾性研究显示，接受降低强度预处理 (RIC) 移植的患者与接受清髓性预处理移植的患者相比，结局无显著差异，3 年总生存率分别为 71% 和 77%。RIC 移植后的复发率略高，但通过额外化疗挽救了大多数患者，并且作者们认为病情更严重的患者可能接受了 RIC。移植物抗宿主病发生率或严重程度也无差异。[108] 国际组织细胞协会正在进行的 LCH-IV 试验当前正在对 RIC-HSCT 进行前瞻性试验；LCH-IV 试验的对象为使用不止一种挽救方案治疗失败的难治性多系统 LCH 患者。

使用此内容应接受我们的免责声明。