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病因学

有三种基因被认为可编码 Rh 血型。 其中两个基因位于 1 号染色体的短臂上：RhD 和 RhCE。[11] 对 RhD 基因的研究显示其存在明显的异质性，可能导致 RhD 表型的不表达。 RhD 假基因有 RhD 的所有 10 个外显子，但由于在外显子 3 和 4 之间的内含子存在终止密码子，该基因不能转录到信使 RNA 产物中。因此未能合成 RhD 蛋白，患者的血清呈现 RhD 阴性。[12]

Rh 血型不合是由来源于母体的免疫球蛋白 G 抗体通过胎盘进入胎儿体内、破坏了胎儿红细胞所致。胎儿细胞进入母体循环，胎母输血 (fetomaternal haemorrhage, FMH) 的情况经常发生，在产前或产后初期，可在 65% 的妊娠中发现这种状况。[13] 仅需使用 0.1 mL 的 RhD 阳性胎儿红细胞对 RhD 阴性的孕妇致敏，就可能引起原发性免疫应答。[13][14][15]

不同程度的胎盘创伤都可能导致 FMH 敏化。FMH 在妊娠过程中逐渐增加（妊娠早期 3%，妊娠中期 43%，妊娠晚期 64%）。[13][14][15] 1% 至 6% 的胎头外倒转术可见 FMH。少量 FMH (＞ 0.1 mL) 可能有潜在的致敏作用，接受羊膜腔穿刺术的患者有 2% 可发生这种情况。绒毛膜绒毛取样时，FMH 的发生率大约为 14%。经胎盘脐带穿刺术时，发生率更高。[16] 在这些临床情况下，适当使用 RhD 免疫预防可以实现 RhD 致敏的一级预防。[16]

早在孕 6 周时就可发生 FMH。 孕妇循环中的微量胎血 (0.03 mL) 就可能导致免疫学应答。 因此，先兆流产、自然流产、人工流产事件都能使 RhD 阴性患者致敏，是免疫预防的适应症。[17] 曾经有报告异位妊娠后发生同种异体免疫，异位妊娠破裂的患者中，有 25% 可在母体循环中检测到胎儿红细胞。 在完全性葡萄胎妊娠中，RhD 同种异体免疫的风险较低，这是因为绒毛血管化不存在或不完全并且不存在 D 抗原。 相反，部分性葡萄胎应当视作致敏的危险因素。[16][17]

病理生理学

RhD 阴性母亲在暴露于 RhD 阳性胎儿红细胞时，可产生能够识别外源性红细胞抗原的 B 淋巴细胞克隆，并促进免疫球蛋白 G (IgG) 的产生。母亲体内的记忆 B 淋巴细胞等待下次妊娠中含有相应抗原的红细胞再次出现后做出反应。当母体受到这些抗原红细胞刺激后，体内的淋巴细胞将分化为浆细胞并产生 IgG。而母体 IgG 会穿过胎盘，附着在表达该抗原的胎儿红细胞上。这些红细胞随后在胎儿脾脏中被巨噬细胞吞噬，从而发生血管外溶血，导致胎儿贫血。胎儿机体试图通过增加髓外造血来代偿。这导致了肝脾肿大、门静脉高压、心脏损害、组织缺氧、血液粘稠度低和脑灌注增加。胎儿血红蛋白极度缺乏达 70 g/L (7 g/dL) 或更低时，最终可导致胎儿水肿（浆液腔内液体积聚）和胎死宫内，除非采取胎儿宫内输血或分娩后新生儿换血疗法进行纠正。[13][17][18]

分类

临床分类[3]

  • RhD 红细胞同种异体免疫

  • RhD 抗原导致的溶血

  • 红细胞非 RhD 所致同种异体免疫

  • 其他非典型红细胞抗原（Kell、Rhc、Kidd、Duffy 抗原）导致的溶血

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