BMJ Best Practice

病因学

尚未知其病因学；但是，有报告显示与下列遗传性家族性综合征相关：[13][14]

  • 共济失调 - 毛细血管扩张

  • Rubinstein-Taybi综合征

  • 戈兰 (Gorlin) 综合征

  • 特科特 (Turcot) 综合征

  • Li-Fraumeni综合征

病理生理学

髓母细胞瘤是指小脑原始神经上皮细胞肿瘤。 这些肿瘤对应于世界卫生组织 (WHO) IV 级分类。 髓母细胞瘤可分类为促结缔组织增生型、经典型、大细胞型、间变型，以及存在广泛结节形成、肌源性分化与黑色素分化的变异型。 有一些证据表明，罹患大细胞和弥漫性间变性变异型的儿童预后较差。

基因表达谱分析证实髓母细胞瘤是一组疾病，并且将其分为 4 种分子亚型：无翅 (WNT) 型、音猬因子 (SHH) 型和名为 3 型和 4 型的另外两种类型。[15][16] 肿瘤显示 WNT 通道激活的患者通常具有良好的预后，而 SHH 通道激活的肿瘤患者通常预后一般。相对于 WNT 通道激活的患者，其余患者的结局较差。

髓母细胞瘤病例中的突变被观察到以亚型特异性的方式出现，其中在 WNT 亚型中观察到 CTNNB1 突变，并且在 SHH 亚型中观察到 PTCH1、SMO 和 SUFU 突变。 反复出现突变的预后意义同与其相关的分子亚型的预后意义密切相关。 有力的证据提示 MYC 癌基因扩增（n-myc 或 c-myc）[17][18] 染色体 17p 缺失，[19] 与不良结局相关。

分子分类亚型[1][2][15][16]

  • 亚型 1：WNT 型髓母细胞瘤具有 Wnt/Wg 通道激活，并且与特别良好的临床表现相关。 在几项基于临床试验的研究中观察到，β-连环蛋白的状态（一种 Wnt/Wg 通道激活的标志物）是提示结局良好的独立标志物。[20] 神经营养因子3 受体TrkC的表达似乎与良好预后对应。[21] 在诊断时，这些肿瘤很少转移。 在遗传学方面，它们具有 6q 缺失和 CTNNB1 突变，可能偶尔存在 MYC 过表达。 WNT 亚型主要见于大龄儿童、青少年和成人中，并未显示多发于男性。

  • 亚型 2：SHH 型髓母细胞瘤表现为染色体 9q 缺失；促结缔组织增生/结节型组织学特征；以及 SHH 通道基因出现突变，包括 PTCH1、PTCH2、SMO、SUFU 和 GLI2。 亚型 2 肿瘤大多见于 3 岁以下的儿童。 SHH 型髓母细胞瘤患者的预后似乎受到其他分子基因改变的负面影响，例如染色体 17p 缺失、染色体 3q 增多、染色体碎裂、p53 扩增、TP53 突变和发现大细胞型/间变型组织学特征。 SHH 型髓母细胞瘤患者的结局相对较好，主要是 3 岁以下的儿童和成人患者。

  • 亚型 3（3 型）：亚型 3 肿瘤的组织学表现为经典型或大细胞型/间变型，在诊断时经常存在肿瘤转移。 在这些肿瘤中已经发现了各种不同的突变，包括出现 i17q 以及最典型的 MYC 扩增。 亚型 3 肿瘤可在整个童年期的任一时期出现，并且可能发生在婴儿中。 男性患病率高于女性，男女比例为 2:1。 MYC 扩增或 MYC 过表达患者的预后较差。 诊断时年龄小于 4 岁的患者预后特别差。

  • 亚型 4（4 型）：亚型 4 肿瘤是经典型或大细胞型/间变型肿瘤。 在诊断时已有转移较为常见，但不像亚型 3 肿瘤的那样频繁。 这些肿瘤具有 CDK6 扩增和 MYCN 扩增，并且也可能具有 i17q 异常。 亚型 4 肿瘤可发生于整个婴儿期、童年期，也可见于成年期。 这些肿瘤更常见于男性。 预后优于亚型 3 肿瘤，但不如亚型 1 的预后。亚型 4 患者的预后受其他因素影响，例如转移性疾病的存在和染色体 17p 缺失。

在将来，基于分子特征，有可能可对亚组进一步细分，不过目前还没有关于替代分类的共识。 此外，将这种分子数据转化为病理科医生可普遍应用的便利技术是一项重大挑战。

小脑蚓体长出的髓母细胞瘤填充第四脑室，阻断了脑脊液的流出。其结果为梗阻性脑积水导致颅内压升高，引起头痛、恶心、向上凝视受损、呕吐（常可缓解头痛），以及第六颅神经麻痹（例如水平凝视受损以及复视）。婴儿中，脑积水可能引起头围快速生长以及前囟凸起。[22] 小脑上肿块作用引起的其他症状，并且包括躯干和四肢共济失调、眼球震颤、宽基步态以及头部倾斜。

分类

髓母细胞瘤的分子分类[1][2]

通过使用各种不同的基因组方法和平台，包括基因表达谱、microRNA 谱和甲基化阵列，已将髓母细胞瘤分类为 4 个分子亚型：

  • 亚型 1 - 无翅 (wingless, WNT) 型髓母细胞瘤

  • 亚型 2 - 音猬因子 (sonic hedgehog, SHH) 型髓母细胞瘤

  • 亚型 3 - 3 型髓母细胞瘤

  • 亚型 4 - 4 型髓母细胞瘤。

世界卫生组织 (WHO) 中枢神经系统的肿瘤分类标准 (2016)[3]

更新的 WHO 分类标准包括遗传学和组织学定义的亚型，如下所示：

髓母细胞瘤，遗传学定义

  • 髓母细胞瘤，WNT 激活

  • 髓母细胞瘤，SHH 激活和 TP53 突变

  • 髓母细胞瘤，SHH 激活和 TP-53 野生型

  • 髓母细胞瘤，非 WNT/非 SHH

    • 髓母细胞瘤，3 型

    • 髓母细胞瘤，4 型。

髓母细胞瘤，组织学定义

  • 髓母细胞瘤，经典型

  • 髓母细胞瘤，促结缔组织增生/结节型

  • 广泛结节形成型髓母细胞瘤

  • 髓母细胞瘤，大细胞/间变性。

髓母细胞瘤，非特殊型。

髓母细胞瘤的临床分类

标准风险肿瘤

  • 年龄≥3 岁、无转移扩散的证据，并且手术后残留病灶（最大横切面面积）≤1.5 cm²。

高风险肿瘤

  • 年龄≥3 岁且有脑脊液扩散 (M1-M3) 证据和/或切除不全（≥1.5 cm²），或者诊断时年龄＜3 岁。

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