BMJ Best Practice

诊断步骤

当患者被诊断有转移性恶性肿瘤且来源不明显时，会引起临床医生的关注。症状和体征取决于肿瘤转移影响的部位。按照定义，原发部位不明腺癌 (AUP) 具有转移性疾病的特征，但不能识别原发的恶性肿瘤。如果在诊断性病情检查的任何阶段识别出原发部位，则会停止病情检查，治疗将会重点关注所识别出的疾病。

该疾病的诊断性病情检查的关键目标是确定是否出现更有利的 AUP 临床病理亚型之一，该亚型可提示特异性的治疗。[11] 适当、合理的使用诊断模式可发现 20%-30% 的 AUP 患者具有有利的亚型。然而，大部分患者仍然被诊断为 AUP 的不利亚型，并且需要采取针对该异质性疾病的治疗管理计划。对于该群体，提高诊断能力的需要非常明确，并且目前的研究重点关注分子靶向和 DNA 微阵列，以满足这种需要。[12]

临床表现

应获取完整的病史，即使现病史很少提示有关潜在原发部位的任何信息，因为它通常是转移灶。主要症状和体征通常包括：

  • 腹膜或胸膜刺激引起的疼痛或骨受累伴病理性骨折

  • 局部肿胀，如果累及浅表淋巴结（例如，颈链淋巴腺病）

  • 胰胆管病变引发的梗阻性黄疸

  • 后阻塞性肺炎（出现于支气管肿块远端的肺炎）症状（例如，咳嗽、喘息、呼吸困难）

  • 累及肺实质的咯血

  • 全身症状（例如，无力、厌食、不适感、早饱及体重减轻）

  • 呼吸短促

  • 神经疼痛或无力

  • 头痛和/或惊厥发作

  • 腹水

  • 抑郁症

  • 谵妄。

重要问题包括任何手术史或活检史，以及任何病变切除或消退史。详细的家族史应包括评估遗传性癌症综合征的可能性。确定吸烟和饮酒史也同样重要。系统性检查可帮助确定患者的整体健康或体能状态。

必须进行全面的体格检查，特异性发现可引导进一步的诊断性病情检查，以寻求可能的原发部位。该检查通常应包括对甲状腺、淋巴结组及乳腺的仔细评估，以及男性前列腺检查和女性全面的盆腔检查和宫颈涂片检查（视情况而定）。可发现肝肿大或可触及肿块。

肿瘤标本的病理分析

关键诊断性检查是对肿瘤标本进行全面病理分析，肿瘤标本通常从最易获得的转移病灶采集。鉴于一般要求大量的病理检查，以区分可能的原发部位，在进行任何活检之前，咨询病理学家以确定此类检查所需的标本范围和程度非常重要。一旦获取了标本，在苏木精和伊红染色后用光学显微镜检查分析识别肿瘤细胞的形态。

确认腺癌后，用免疫组织化学 (immunohistochemical, IHC) 标志物确定可能的肿瘤细胞系。该技术涉及应用已标志的抗体来检测特异性肿瘤抗原。[13] 通常使用一组标志物，不过，依据从病史、体格检查和初始检查获得的信息，通常可以进行更直接的寻找。最常使用的标志物包括前列腺特异性抗原 (prostate specific antigen, PSA)、甲胎蛋白 (alpha-fetoprotein, AFP)、甲状腺球蛋白、细胞角蛋白 7 (cytokeratin 7, CK7)、细胞角蛋白 20 (cytokeratin 20, CK20)、甲状腺转录因子(thyroid transcription factor-1, TTF-1)、GCDFP 巨囊性病液体蛋白 (gross cystic disease fibrous protein, GCDFP) 以及 Uroplakin III (UROIII)。[14] 应根据初始诊断性病情检查的指标及向病理学家的咨询安排特异性检查。

没有 IHC 标志物具有 100% 的特异性，从这些检查获得的信息必须结合临床情况和其他检查结果一起考虑。例如，实际上 PSA 对前列腺癌症细胞不具有特异性，因为它在某些涎腺肿瘤中也会出现。然而，IHC 染色的模式对 AUP 中可能的原发部位颇具提示性。例如，CK20 通常会在胃肠道上皮、尿路上皮及梅克尔细胞上表达，而 CK7 表达则限于肺、乳房、卵巢和子宫内膜，且在下胃肠道肿瘤中不可见。TTF-1 表达似乎局限于肺和甲状腺癌。[1]

如果初始 IHC 标志物组合检查能真正缩小可能原发部位的鉴别，可在剩余的标本材料中应用更具有特异性的抗体，以进一步巩固诊断。[15] 此外，还必须注意，在等待可能不会真正改变治疗建议的结果时，不要过度延迟治疗的开始。

原发性病变和转移性病变中的 IHC 标志物偶尔会有区别，这意味着转移性病变的 IHC 标志物组合检查不总是与其原发部位相同。[16] 基因表达谱分析提示，原发部位不明的癌症可能会隐藏与原发灶已知肿瘤不同的分子/基因特性。[17] 这可能归因于分子学分类错误、尸检中的药物难以到达渗透部位 (sanctuary site)，或者假设的促转移基因特征。[18]

原发部位的针对性查找

对于女性，病情检查应重点关注原发性乳腺或卵巢肿瘤的识别，因为定向治疗可改善临床结果。应进行 IHC 标志物、激素受体状态、血清肿瘤标志物及专用成像（包括乳房 X 线摄影、乳房 MRI 和经阴道超声）检查。对于有孤立腋窝淋巴腺病的女性，尤其要进行广泛的隐匿性乳腺癌病情检查，包括乳房 X 线检查 ± 乳房 MRI 和肿瘤细胞上的激素受体状态。对于有腹水的女性，应进行穿刺以评估腹膜腺癌，尤其要查找有乳头状特征的腺癌，因为定向治疗可改善结局。

对于男性，病情检查应重点关注原发性前列腺或生殖细胞肿瘤的识别，因为定向治疗可改善结局。应进行 IHC 标志物和血清肿瘤标志物检查。与女性相反，有腹水的男性往往不会有乳头状特征腺癌的有利病理亚型，并且在这些病例中穿刺对确定原发部位没有帮助。

对于有孤立颈链淋巴腺病的患者，应进行用于评估上呼吸消化道肿瘤的广视野内镜检查，并通过 CT 扫描进行专门的头部和颈部成像。

进一步调查

如果病史和体格检查提示可能的原发部位，则诊断试验应重点关注该原发部位。然而，在绝大多数病例中，检查往往不那么具有导向性。进一步临床检查通常包括病理、成像和内窥镜检查，但有必要在这些检查中采用逻辑方法，并避免面面俱到的病情检查。由于诊断率通常较低，对患者临床结果的益处可能很微小。[19]

放射线检查

  • 传统上，胸部 X 线 (CXR) 检查被推荐为疑似 AUP 患者的初始放射影像学筛查，AP CXR 揭示存在大量右侧胸腔积液和右颈内静脉 Medi-Port；胸膜液细胞检测提示腺癌，但常规病情检查期间未识别出任何原发部位；进一步成像揭示确实存在纵隔淋巴结肿大，开始化疗[Figure caption and citation for the preceding image starts]: AP CXR 揭示存在大量右侧胸腔积液和右颈内静脉 Medi-Port；胸膜液细胞检测提示腺癌，但常规病情检查期间未识别出任何原发部位；进一步成像揭示确实存在纵隔淋巴结肿大，开始化疗由 Dr D. Cosgrove 提供的个人资料 [Citation ends]. 然而，一些近期研究表明，使用胸部 CT 可提高诊断率，尤其是在诊断有单发 CNS 转移患者的小型、隐匿性原发性病变时。[20] 腹部和骨盆 CT 扫描通常用于评估腹内疾病以及女性骨盆病变。静脉使用对比剂的腹部 CT 显示，右侧肝叶有许多增强性病变，伴有腹水；对其中一个病变进行的经皮活检提示腺癌，但常规病情检查期间未识别出任何原发部位：典型的 AUP 表现[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 静脉使用对比剂的腹部 CT 显示，右侧肝叶有许多增强性病变，伴有腹水；对其中一个病变进行的经皮活检提示腺癌，但常规病情检查期间未识别出任何原发部位：典型的 AUP 表现由 Dr D. Cosgrove 提供的个人资料 [Citation ends].使用静脉对比剂的腹部 CT 显示，两侧肝叶有许多增强性肝病变；右侧肝叶的经皮活检显示腺癌[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 使用静脉对比剂的腹部 CT 显示，两侧肝叶有许多增强性肝病变；右侧肝叶的经皮活检显示腺癌由 Dr D. Cosgrove 提供的个人资料 [Citation ends]. 在实践中，进行病情检查时不再使用 CXR，但许多患者在于肿瘤科医师处就诊时可能会接受一次 CXR 检查。

  • 对于 AUP 女性患者。必须进行乳房 X 线检查，且最近已通过使用乳房 MRI 得到增强，尤其是在腋淋巴结识别到腺癌的女性患者。

内窥镜检查

  • 对于无症状 AUP 患者，内窥镜检查似乎没有作用。然而，对于经选择的病例，内窥镜检查有助于确定诊断。例如，应对可切除肝转移患者进行结肠镜检查，因为对以这种方式呈现的结肠腺癌，可进行以治愈为目的的治疗。

  • 同样，建议对有孤立颈部淋巴结病的患者进行广视野内镜检查（硬质喉镜检查、支气管镜检查和食管镜检查），因为头颈部癌、肺癌或食道癌患者的治疗建议差别很大。

血清肿瘤标志物

  • 血清肿瘤标志物通常为非特异性标志物，对 AUP 患者无诊断作用。但在某些临床环境中，建议对这些标志物进行评估。对于有腺癌和骨转移的男性患者，血清 PSA 升高可能提示前列腺癌。对于有分化不良或未分化肿瘤（尤其是中线肿瘤）的男性患者，应评估血清 AFP（甲胎蛋白）和 β-人绒毛膜促性激素 (β-hCG)，以评估生殖细胞癌的证据。如果肝细胞癌是潜在诊断结果，AFP 也可能有用。此外，经证明，一些标志物（例如，癌胚抗原 [carcinoembryonic antigen, CEA]、CA 125、CA 19-9 和 CA 15-3）的评估在确定原发部位时无用，不应将它们作为非定向诊断性病情检查的一部分。但需要注意的是，它们在评估个体患者的治疗反应时可能有用，并且大部分医生会将这些标志物纳入他们的初始检查。

新兴检查

近年来，正电子发射断层成像 (positron emission tomography, PET) 已被广泛评估为 AUP 诊断工具，无论是单独使用还是与 CT 联合（以产生组合的功能解剖影像）使用。这些数据表明，接受 PET 或 PET/CT 扫描患者的原发肿瘤部位以及其他转移灶的识别率增高，[21] 但是，与其他方法相比，假阳性率似乎增加。[22] 有证据表明，治疗决策受 PET 或 PET/CT 结果影响，但缺乏有关基于该影响的总生存数，或这些工具在治疗 AUP 时的成本效益的数据。当患者具有单一位点疾病且已有以治愈为目的计划时，该检查尤其有用。[23]

基因表达谱是识别原发部位不明癌症的新兴技术。一些研究者正在开发实时 PCR 的特异性基因标志物，以检测不同类型的癌症，包括肺、乳房、前列腺、结肠、胰腺和卵巢。尚无足够的数据来推荐其使用，但这是一个活跃的研究领域。[24][25]

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