BMJ Best Practice

诊断步骤

一般情况下，华氏巨球蛋白血症 (WM) 的诊断基于：

  • 临床症状和实验室检查

  • 恶性细胞形态学特征

  • 免疫组织病理学和流式细胞学

  • 可以提示其他淋巴细胞增生性疾病的细胞遗传学异常。

病史

一些患者可无症状。其他患者可能会出现由肿瘤浸润或单克隆血清蛋白（或两者均有）导致的症状。WM 的表现可能相当不具有特异性，包括肿瘤浸润骨髓导致贫血后虚弱和疲乏、厌食和体重减轻、腹痛以及鼻出血和牙龈出血。由于 WM 的强家族倾向性，采集完整家族史很重要。[21]

高黏滞血症是 WM 最具鉴别意义的特点，但诊断 WM 时仅在不足 15% 的患者中观察到。[22]通常当血清黏滞性从正常时的 1.4-1.8 厘泊（动态黏滞度单位）升高至 4-5 厘泊（相对于血清 IgM 水平至少 3 g/dL）时出现高黏滞血症的症状。可能的症状包括皮肤和黏膜出血、视力模糊或视力丧失、头痛、头晕和眩晕以及心血管表现。

渗透压增高引起血浆容量增加可能导致高排出量性心力衰竭。IgM 与凝血因子的相互作用可干扰凝血和出血时间。IgM 也可覆盖血小板表面，从而损害血小板功能。这可导致黏膜出血。[22]

较低温度下循环型 IgM 可发生沉淀，出现 1 型或 2 型冷球蛋白血症。可在 20% 的患者中检测到冷球蛋白，但只有不足 5% 的患者出现症状，如雷诺氏综合征、关节痛、紫癜和皮肤溃疡。[22]

IgM 沉淀可发生在肾小球血管袢（表现为蛋白尿）、小肠（表现为腹泻）和皮肤（表现为巨球蛋白血症表皮丘疹和结节）。单克隆轻链沉淀导致的原发性淀粉样变性主要发生在心脏、周围神经、肾脏、软组织、肝脏和肺脏（以发生率降序排列）。

体格检查

支持 WM 诊断的非特异性体格检查结果包括：

  • 淋巴结肿大

  • 肝大

  • 脾大

  • 紫癜

  • 高黏滞血症引起的视网膜病变，如点片状出血、血管弯曲、静脉瘤和/或视乳头水肿。[21]

检查

诊断 WM 的重要组成部分取决于实验室和其他检查。为了确立诊断，必须确认以下内容：

  • 任何浓度的 IgM 单克隆丙种球蛋白病

  • 浆细胞样或浆细胞分化小淋巴细胞骨髓浸润

  • 小梁间型骨髓浸润

  • 细胞表面免疫表型 IgM+、CD5±、CD10-、CD19+、CD20+、CD22+、CD22-、CD25+、CD27+、FMC7+、CD103-、CD138-。

因此，一些常规和专门调查必须作为诊断工作的一部分：

  • 全血细胞计数 (Full Blood Count, FBC) 和分类计数：包括红细胞平均体积 (Mean Corpuscular Volume, MCV) 评估和网织红细胞计数，以寻找自身免疫性溶血的证据[21]

  • 全套肾功能检查：由于轻链或淀粉样沉积，以及淋巴母细胞侵犯肾实质，WM 患者常见氮质血症[21]

  • LFT

  • C 反应蛋白

  • 定量免疫球蛋白

    • 血清 IgM 水平高低本身并非一个诊断标准，必须结合其他临床和实验室结果进行解读。

  • 高分辨率血清蛋白电泳 (Serum Protein Electrophoresis, SPEP) 与免疫固定

    • 可通过淋巴浆细胞淋巴瘤细胞确认单克隆 IgM 抗体分泌（WM 诊断所必需的检测）。[23][24] 目的是检测 IgM 单克隆成分，κ 或 λ 轻链。

  • 高分辨率尿蛋白电泳 (Urine Protein Electrophoresis, UPEP) 与免疫固定

    • 可通过淋巴浆细胞淋巴瘤细胞确认单克隆 IgM 抗体分泌（WM 诊断所必需的检测）。[23][24] 目的是检测 IgM 单克隆成分，κ 或 λ 轻链。

  • 冷凝集素或冷球蛋白

  • 血清游离轻链[25]

  • 血清 β2 微球蛋白和白蛋白水平用于预后评估[21]

  • 乙型肝炎和丙型肝炎血清学[一些研究表明（并非所有研究）WM 与暴露于丙型肝炎有一定关系][21]

  • 血清黏滞度 (Serum Viscosity, SV)：大多数 WM 患者 SV 升高（即 ＞ 1.8 厘泊），而患者通常在 SV 高于 4.0 厘泊时出现症状；然而，即使 SV 低至 3.0 厘泊，患者仍可出现视网膜病变，包括出血，因此需要治疗[21]

  • 24 小时尿收集和尿蛋白电泳：40%-80% 的患者均可检出本周蛋白尿。

如果怀疑周围神经病变（发生于 20%-25% 的患者中），应进行额外检查：[21]

  • 抗髓磷脂相关糖蛋白 (Antimyelin-associated Glycoprotein, MAG)

  • 抗硫脂 IgM 抗体。

存在任一种上述抗体均支持 IgM 相关神经病变的诊断，但其不存在亦不能排除诊断。还应考虑到获取脂肪垫活检进行刚果红染色以检测淀粉样变性。肌电图也可能有助于诊断。

骨髓和淋巴结活检

WM 的基础病理学标准为 WHO/REAL 淋巴瘤分类标准定义的淋巴浆细胞淋巴瘤；WHO/REAL 淋巴瘤分类中，淋巴浆细胞淋巴瘤/WM 列于成熟（外周）B 淋巴细胞瘤类别下。为了确诊，应进行淋巴结活检（如果可行的话）和骨髓活检，对标本进行详细形态学评估，以及流式细胞学和免疫组织化学检测。诊断 WM 的核心依据为淋巴浆细胞群（表现为伴浆细胞样/浆细胞分化证据的小淋巴细胞）骨髓浸润。[21]

细胞形态学检查发现浸润型小淋巴细胞、淋巴浆细胞和浆细胞的各种组合。可为弥漫性、间质性或结节性骨髓浸润表现，且通常为小梁间型骨髓浸润。[21]流式细胞学和免疫组化检测可发现诊断性淋巴浆细胞淋巴瘤细胞表面标志物：CD5±、表面免疫球蛋白 (sIgM)+/中间体、CD20+、CD19+、CD22+、CD23-、CD10-、CD38+、CD25+、CD27+、FMC7+、CD103- 和 CD138-。由于 CD5 标志物 (±) 的不确定性，排除 CD5+ 实体[如 CLL 和套细胞淋巴瘤 (Mantle Cell Lymphoma, MCL)]时必须特别小心。[23][24]

一项研究发现淋巴浆细胞淋巴瘤和华氏巨球蛋白血症患者的临床治疗效果无差异。[26]

影像学检查

诊断时进行胸部、腹部和盆腔 CT 扫描，以检查器官肿大和淋巴结肿大，并对患者恰当分期。高达 20% 的 WM 患者有髓外疾病。由于溶骨性病变不常见，无症状时无需进行骨骼检查和骨扫描。[22]

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