BMJ Best Practice

治疗步骤

尽管可采用化疗，华氏巨球蛋白血症 (WM) 仍无法治愈。因此，治疗的目的是减轻症状，改善生活质量，延长生存期。

有症状的患者需要治疗；无症状患者观察等待。根据症状、有无高黏滞综合征和合并症，对有症状患者采取个体化治疗。鉴于通常在老年人中诊断 WM，严重的合并症病很常见，使治疗复杂化。

需要与患者仔细讨论治疗与观察等待的风险和利益以及特定类型治疗的风险和利益。例如，核苷类似物或苯丁酸氮芥治疗与 Richter 转化为高度非霍奇金淋巴瘤的发生率增高相关，且与治疗相关骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病的发病率增高相关。[31][32] 同样，硼替佐米治疗与神经病变发病率增高相关。[33][34][35]

开始治疗标准

应对无症状患者进行观察，不应仅根据 IgM 水平开始治疗。第四届华氏巨球蛋白血症国际研讨会提出，有以下情况的患者为高危患者，应考虑立即治疗：[36]

  • 疾病相关血细胞减少：骨髓浸润导致血红蛋白低于 10 g/dL 或血小板低于 100×10^9/L

  • 巨大淋巴结或器官巨大症

  • 有症状的高黏滞血症

  • 严重周围神经病变

  • 全身性淀粉样变性

  • 冷球蛋白血症

  • 冷凝集素病

  • 疾病转化的证据。

低 β2 -微球蛋白和血红蛋白 水平至少12 g/dL以上 的低危患者可能有长期惰性病程且无需治疗，即使其单克隆蛋白水平高于 30 g/L。

化疗选择

很多化疗药物可有效治疗 WM，包括烷化剂（如苯丁酸氮芥）、抗代谢药物（如环磷酰胺）、蛋白酶抑制剂（如硼替佐米）、单克隆抗体（如利妥昔单抗）和核苷类似物（如氟达拉滨、克拉屈滨）。已使用这些药物进行单药治疗和联合治疗。

依鲁替尼是一种正在用于治疗其他血液系统恶性肿瘤（如 CLL、套细胞淋巴瘤）的口服 Bruton 酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂。2015 年，美国食品药品监督管理局 (Food and Drug Administration, FDA) 扩大了依鲁替尼已批准的适应症，使其作为所有 WM 患者的一线治疗。FDA 的批准基于一项 63 例既往治疗失败患者的前瞻性研究。总缓解率为 90.5%，其中主要缓解率为 73%。没有完全缓解病例。早在第 4 周即开始迅速缓解。预计 69% 患者的无进展生存期为 2 年。2 年总生存率为 95.2%。[9]是否批准用于此适应症将因国家而异。

尽管有很多治疗药物，却没有 WM 标准治疗方法。第四届华氏巨球蛋白血症国际研讨会专家组强调，在选择一线治疗时，应进行个体化考虑（如存在血细胞减少、快速疾病控制的必要性、年龄和自体移植疗法的候选资格）。选择器官功能基线水平良好的侵袭性疾病年轻患者，进行自体干细胞移植（最好在前瞻性临床试验中进行），且这些患者应尽量减少或避免暴露于烷化剂和核苷类似物，因为这些药物可能损害干细胞。[36]

通常，对于大多数患者，以利妥昔单抗为基础的治疗方案可作为首选初始治疗。需要快速控制疾病时，适合选择以环磷酰胺为基础的治疗方案，如 R-CHOP（利妥昔单抗 + 环磷酰胺 + 多柔比星 + 长春新碱 + 泼尼松龙）、R-CP（利妥昔单抗 + 环磷酰胺）、R-CVP（利妥昔单抗 + 长春新碱 + 环磷酰胺）或 DRC（地塞米松 + 利妥昔单抗 + 环磷酰胺）。环磷酰胺可用于移植候选患者，因为它没有干细胞毒性。

在一项比较研究中，在 R-CHOP[总缓解率 (Overall Response Rate, ORR) 为 96%，完全缓解率 (Complete Remission, CR)为 17%]、R-CVP （ORR 88%，CR 12%）和 R-CP （ORR 95%，CR 0%）方案中观察到类似的缓解率。然而，最初的两 种方案导致较多的中性粒细胞减少性发热和治疗相关神经病变；因此，R-CP 方案可作为这 3 种方案中的首选方案。[37]

对于高危患者，一线治疗为 BDR 联合治疗：硼替佐米（每周一次）、地塞米松（大剂量）和利妥昔单抗（中位疗程为 7 个周期）。BDR 治疗迅速起效（中位缓解时间为 1.4 个月），ORR 为 96%，CR 为（或接近）23%。缓解持久，23 个月随访时，78% 的患者无疾病进展。[38]此联合治疗可作为需要迅速降低副蛋白水平的高黏滞血症患者的不错选择。

对于自体造血干细胞移植候选患者（或未来可能成为候选患者），适当的主要疗法包括 R-CHOP、DRC （地塞米松 + 利妥昔单抗 + 环磷酰胺）和 RT（利妥昔单抗 + 沙利度胺）。

对于主要治疗指征为血细胞减少（尤其是血小板减少）的患者，可首选 DRC 或 RT（鉴于其较低的骨髓毒性），非干细胞采集候选患者亦是如此。利妥昔单抗联合核苷类似物治疗（使用或不使用环磷酰胺）也适用，尤其是有晚期疾病特征的患者。

最终，由于相关合并症，一些低危疾病患者可能为利妥昔单抗单药治疗或苯丁酸氮芥治疗的合适候选患者。

存在血细胞减少和低水平单克隆蛋白时倾向于选择利妥昔单抗，进展缓慢的老年患者可能倾向于选择苯丁酸氮芥。然而，由于没有进行随机试验，仍然不确定哪种一线治疗最佳，以及与联合化学免疫治疗相关的较高缓解率最终能否改善患者生存期。

综上所述，专家组一致建议，诊断 WM 时的可能的初始治疗选择包括核苷类似物联合烷化剂、核苷类似物联合利妥昔单抗、核苷类似物联合烷化剂和利妥昔单抗、以环磷酰胺为基础的联合治疗加利妥昔单抗、免疫调节药物联合利妥昔单抗、单克隆抗体单药治疗、核苷类似物单药治疗和烷化剂单药治疗。[36]

根据具体情况，关于新诊断的有症状患者的专家组治疗建议如下：[36]

干细胞移植候选患者

  • 血细胞减少：

    • DRC（地塞米松 + 利妥昔单抗 + 环磷酰胺）

    • 利妥昔单抗 + 沙利度胺

  • 高 M 蛋白血症：

    • R-CHOP（利妥昔单抗 + 环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙）

    • DRC（地塞米松 + 利妥昔单抗 + 环磷酰胺）

非干细胞移植候选患者

  • 血细胞减少：

    • DRC（地塞米松 + 利妥昔单抗 + 环磷酰胺）

    • 利妥昔单抗 + 沙利度胺

  • 高 M 蛋白血症：

    • 核苷类似物 + 利妥昔单抗

    • 核苷类似物 + 利妥昔单抗 + 环磷酰胺

有合并症的患者

  • 低 M 蛋白和血细胞减少：

    • 利妥昔单抗

  • 老年且进展缓慢：

    • 苯丁酸氮芥

初始治疗耐药或复发

缓解一段时间后复发或初始治疗耐药的患者可能需要给予挽救治疗。

挽救治疗的选择取决于所使用的初始治疗以及临床试验环境下的因素，如缓解质量和持续时间、患者年龄、初始治疗耐受性以及干细胞移植候选情况（基线器官功能良好的侵袭性疾病年轻患者）。[36]

如果初始治疗的耐受性良好，且患者缓解未持续至少 12 个月，重新使用相同药物单药治疗或联合治疗是合理的；否则，建议使用其他药物单药治疗或联合治疗。[36]对于缓解期短或初始治疗耐药的患者，挽救治疗可包括不同种类的药物单药治疗或联合治疗。这种情况下，RFC（利妥昔单抗 + 氟达拉滨 + 环磷酰胺）方案可能适用，然而应避免将其用于适合进行自体干细胞移植而以前未采集和储存过干细胞的年轻患者。[36]以硼替佐米为基础的治疗方案也是合适的挽救治疗选择。阿仑单抗在先前治疗患者中的活性数据提示该药可作为合理选择。[39]

大剂量化疗和干细胞移植数据较少，因为 WM 罕见，且大多数为高龄患者（＞ 65 岁）。自体干细胞移植研究报告的治疗相关死亡率约为 8%，5 年总生存率约为 60%。[40]同种异体干细胞移植与较高的死亡率（约 27%）相关，5 年总生存率约为 60%。[41]考虑到常规化疗患者的病程相当长，且移植相关死亡率高，因此除临床试验外，目前不建议通过同种异体干细胞移植治疗该病。[36]基线器官功能良好的侵袭性疾病年轻患者，可考虑自体造血干细胞移植 (Autologous Stem Cell Transplantation, ASCT)，最好是在前瞻性临床试验中进行。[36]

不建议对化疗耐药或接受过 ＞ 3 种化疗的患者进行 ASCT。ASCT 的预后不良因素为男性 (RR 2.0)、接受过至少 3 种既往治疗 (RR 3.1)、年龄 ＞ 50 岁 (RR 1.9)以及 ASCT 难治性疾病 (RR 3.1)。因此，化疗敏感 WM 的年轻患者（50 岁或以下）最受益于 ASCT。[42]

血浆置换

血浆置换应先于化疗或与化疗联合来治疗高黏滞综合征。此外，由于利妥昔单抗可导致 IgM ＞ 50 g/L 或血清黏滞度 ＞3.5 厘泊（动态黏滞度单位）患者体内 IgM 短暂升高（“燃瘤反应”），因此应在使用诸如利妥昔单抗的药物前进行血浆置换。[36]

使用此内容应接受我们的免责声明。