BMJ Best Practice

诊断步骤

感染毛霉病致病因子可让人迅速致命。早期诊断和及时治疗对取得良好治疗效果至关重要。早期诊断的关键是怀疑出现潜在免疫抑制疾病的高度指标；识别表现出来的体征和症状；支持性影像学检查、组织病理学和受累组织的培养。

临床表现

易感患者应积极检查毛霉病的典型症状和体征。危险因素包括控制不良的糖尿病（伴有或不伴有酮症酸中毒）、骨髓或实体器官移植、移植物抗宿主病、血液系统恶性肿瘤、皮质类固醇疗法、铁超负荷、去铁胺铁螯合疗法、营养不良、早产新生儿、烧伤、创伤性接种和违禁药物使用。

鼻眶脑型毛霉病通常表现为面部疼痛、鼻窦炎、眼痛、视力模糊和眼球突出。眶周蜂窝织炎也很常见。[7]糖尿病患者如果具有任意以上临床表现，应当即刻检查是否罹患毛霉病。引起颅神经麻痹的颅神经受累是一个不利征兆，表明毛霉菌已入侵中枢神经系统 (CNS)。眼肌麻痹通常由未治疗的筛窦感染扩散引起。累及对侧眼标志着海绵窦血栓形成。颈内动脉血栓形成可导致神经功能障碍和精神状态改变。在感染后期，皮肤、腭或鼻甲上常见有坏死性焦痂。此表现是由于入侵真菌形成血管血栓以及随后的组织梗死所致。

干咳（伴或不伴呼吸困难）、发热和胸痛是肺型毛霉病的常见典型症状。血液系统恶性肿瘤患者，初期呼吸道症状常常归因于侵入性曲霉病，通常使用伏立康唑或棘白菌素治疗，这些药物对毛霉病不起作用。然而，如果症状持续或恶化，则应提高对毛霉病的怀疑。可帮助鉴别肺型毛霉病和曲霉病的另一个临床特征是毛霉病伴随鼻窦型疾病的发病率较高。[14]可能大量咯血甚至致命。对于未治疗病例，除咯血外，死亡原因通常是播散而不是呼吸衰竭。总死亡率很高，为 50% 至 70%，播散型疾病的总死亡率超过 95%。[7]

皮肤毛霉病通常是侵入性局部疾病，结节会扩展到软组织、筋膜、肌肉甚至骨骼。大约 44% 的皮肤型疾病患者会深层扩散到软组织及更深部位。[15]另外，它通常见于免疫功能正常的患者，因创伤性接种、使用敷料或烧伤而发生。当作为播散型疾病的一部分而累及皮肤时，皮肤结节更为常见。免疫功能低下的宿主，患有侵入性局部疾病后，如不接受大规模手术治疗，死亡率可超过 80%。[1][7]已经报道了两种类型的皮肤型疾病：中央型和外周型（仅累及四肢）。中央型皮肤疾病的死亡率为 32%，而外周型疾病为 15.5%。造成此差异的原因可能是外周型疾病免疫抑制程度较低，并且可通过手术更好地控制疾病。[16]

除营养极其不良人群和早产儿外，胃肠型毛霉病极为罕见。曾经确认的一次胃肠型毛霉病暴发是因为用于混合鼻胃管喂食的木质压舌板受到污染。[7]它表现为腹痛、腹胀和胃肠道出血这些非特异性症状。还可能会发生胃肠溃疡和后续肠穿孔，导致腹膜炎。[1][7]胃肠型毛霉病可迅速致命，绝大多数是通过尸检确诊。

如果临床恶化迅速，应当警觉。即使根据推测诊断为毛霉病并采取适当治疗，临床上仍应继续进行评估，识别是否存在局部性疾病发生播散的迹象。[1]播散型疾病是指累及 2 个或更多非相邻器官系统和/或血液培养为阳性。播散型疾病可能表现为结节性皮损或转移性脑脓肿。

实验室

常规血液检查很少能够诊断毛霉病，但是可帮助发现潜在的危险因素。糖尿病患者应接受血液化学、动脉血气 (ABG)、尿液和血清酮分析以检测是否存在代谢性酸中毒。原有恶性肿瘤或疑似免疫抑制患者需要接受全血细胞计数 (FBC) 检查以查明是否存在中性粒细胞减少症。

影像学检查

如果相关易感宿主存在一致的症状和体征，影像学检查对评估疾病范围、确定病灶适合影像引导的活组织检查还是开放式手术活组织检查以及确定疗效具有极高的价值。对影像学检查的选择取决于受累部位。影像学检查可帮助确定疑似病例毛霉病的范围，但它不能确诊该病。

糖尿病和鼻窦炎患者应接受鼻窦和脑部 CT 检查。在检查病原体是否入侵软组织方面，CT 比 MRI 敏感性低，但 CT 更普及并且对评估骨质破坏效果较好。但是，病程早期未现骨质破坏并不能排除毛霉病。

存在呼吸道症状的免疫抑制患者应该接受胸部 CT 扫描，评估是否可能存在肺型毛霉病。在检查是否存在疾病及其范围方面，CT 远远优于 X 光平片。典型的发现有：

  • 肺叶实变和空洞化，这表示肺炎，并伴大面积梗死和出血

  • 结节性病变伴月晕征，这表示圆形肺炎

  • 梗死伴周围组织出血和空气新月征，这可能与大量咯血风险增加有关。

对于皮肤毛霉病患者，MRI 在确定感染范围方面优于 CT 扫描。[1][7][17]

具有毛霉病危险因素的腹痛患者应接受 CT 扫描。如果 CT 扫描显示结肠炎或有胃肠道活动性出血证据，则应进行内窥镜检查及活组织检查。

微生物学

临床样本培养比影像学检查更具特异性，可帮助完全确定物种水平。结果可能受以下几个因素影响：

  • 一些样本（如痰）中的毛霉病致病因子，可能是实验室污染物，但对于免疫功能低下患者绝不应排除感染可能。

  • 即使出现侵入性疾病，从血液、脑脊液、伤口拭子和支气管肺泡灌洗液 (BAL) 中培养这类真菌也并不一定成功。[16]

  • 切成小块的组织可提供最佳的培养结果。在某些操作中，样本挤压可使培养结果不理想。

在合适的临床环境下，阳性样本培养非常有用并具有诊断价值。但阴性培养结果并不能排除感染可能性。[1][2]

组织病理学检查

在组织样本中观察分支呈直角并且入侵血管的无隔或微隔宽阔带状菌丝 (10~20 μm)，可做出最确切的诊断。六胺银染色显示微小毛霉菌的稀疏有隔菌丝[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 六胺银染色显示微小毛霉菌的稀疏有隔菌丝选自 CDC 公共卫生图像库 (PHIL)：Libero Ajello 博士 [Citation ends].荧光抗原染色的少根根霉[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 荧光抗原染色的少根根霉选自 CDC 公共卫生图像库 (PHIL)：William Kaplan 博士 [Citation ends].

所有患者均应采用适当的程序以获得组织学诊断。然而，由于血小板减少，原本患有血液系统疾病的患者可能无法接受活组织检查。[1]对于这些患者，临床高度怀疑结合培养阳性（如果已获得），应该可以提供足够的信息用以治疗真菌病。

可通过以下方式获得样本：

  • 微创操作

    • 影像引导的活组织检查

    • 鼻窦或胃肠道内窥镜活组织检查

    • 支气管肺泡灌洗液 (BAL)

    • 经支气管活组织检查

    • 皮肤活组织检查。

  • 创伤性较大的操作

    • 开肺活组织检查。

其他非培养方法

除培养和组织病理学检查以外的诊断工具非常有限。

使用以真菌 18S rRNA 基因为靶向的 PCR 分子技术可识别巴西果小克银汉霉，已用于某些病例，并做出了成功的诊断。[18][19]不过，这些工具目前仍在研究中。在福尔马林固定的石蜡块组织上进行 PCR 测序可以确认毛霉病的组织诊断，并可确定该病原体的种级水平，这对培养阴性病例可能有益，因而使择靶向治疗成为一个选择。[20]多重实时 PCR 检测可从培养和临床样本中同时检测米根霉、小孢根霉和毛霉菌种。[21]半乳甘露聚糖和 (1-3)-β-D-葡聚糖对于诊断毛霉病没有帮助。

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