BMJ Best Practice

诊断步骤

重叠综合征是一组通常表现为包含不同器官系统的亚急性临床表现的不同疾病。器官受累方式反映了一同发生的定义明确的风湿性疾病的典型特征。

病史和检查

对于许多患者而言，非特异性症状通常出现了几个月后才得以确诊。任何器官系统均可能受累，受累方式由一同发生的潜在风湿性疾病决定。无法根据一个肯定的症状确诊为任何重叠综合征；当患者出现一系列影响多个器官系统的表现，同时有一种以上风湿性疾病的特征时，应怀疑该诊断。除了混合结缔组织病 (MCTD)，对于大多数其他重叠综合征而言，病例数少从而无法确定基于循证医学基础上的诊断标准，最好是结合具体的临床特征、自身抗体谱和免疫遗传学来考虑。

  • MCTD：典型的临床表现模式依据诊断标准的定义相对比较明确，包括有 SLE、硬皮病、肌炎、类风湿性关节炎重叠特征，并存在高滴度的针对确定核抗原的自身抗体，被称为 U1 - 核糖核蛋白（U1-RNP，也被叫做 RNP 或 nRNP）。临床特征是高度变化的，主要涉及关节炎、 雷诺现象 (RP)、硬皮病皮肤变化和肌炎。大约 90% MCTD 患者发病时有 RP。严重的中枢神经系统和肾脏病变罕见表现。

  • 抗合成酶综合征：该综合征形成一个以出现针对各种氨酰基 - tRNA 合成酶的自身抗体，并有肌炎、关节炎和间质性肺疾病重叠临床特征为特点的独特群体。

  • 多肌炎/硬皮病 (PM/Scl) 重叠综合征：其特点是有硬皮病和多肌炎重叠特征；有 PM/Scl 抗体；出现雷诺现象、肌腱炎和间质性肺疾病。指端硬化可能发生，但没有系统性硬化特有的躯干硬皮病皮肤变化。

体格检查应侧重于确定器官系统受累模式，要特别注意检测确定的风湿性疾病的典型表现，例如指端硬化、滑膜炎、肌病以及 SLE 特有的皮疹。许多患者在发病时出现淋巴结肿大。

  • 肌肉骨骼表现：关节症状存在于几乎所有 MCTD 患者中，是一种常见的症状。在随访中，50% 至 60% 患者中出现明显的关节炎。多发小关节炎是最常见的受累模式，但畸形不常见。MCTD 发病时手部肿胀十分常见，可进展到整个手肿胀。指端硬化也常见，但往往作为疾病的较晚表现而发生。肌痛发生在 25% 至 50% 的 MCTD 患者中，但肌炎不太常见，在体格检查时通常没有明显无力。但肌炎是抗合成酶综合征患者的一个关键组成部分。在这种情况下，他们可能会出现无力 (通常是在近端肌肉)。

  • 肺部表现：评估肺部疾病是重要的，因为这是 MCTD 患者的最常见的死因。MCTD起病时，有 43% 的患者有肺部受累，但最终将会影响多达 66% 的患者。可能会发现肺高压 (在 20% 到 25% 的患者中) 和间质性肺疾病 (在 50% 的患者中)。在抗合成酶综合征患者中，间质性肺疾病甚至更为常见，发生在 40% 至 100% 的患者中。体格检查可能会显示右心压力升高或双侧肺底啰音的征象。胸腔积液不常发生。

  • 神经系统表现：应进行全面的神经系统检查。可能会发现主要感觉性多神经病，应采用神经传导检查和 EMG 进一步评估。三叉神经痛在十分罕见的情况下可能是 MCTD 的表现特征，表现为一个或多个三叉神经分支分布上的神经性疼痛或麻木。神经精神性疾病，包括精神病和癫痫发作，是 MCTD 的罕见表现。在 MCTD 中少见情况下，可以出现头痛(由于无菌性脑膜炎)。

  • 皮肤表现：可有明显的皮肤损害，出现在 50% 至 60% 的患者中。大约 90% MCTD 患者发病时有 RP。异常的甲襞毛细血管显微镜检查(低倍镜下可见血管模式) 已被证明具有对潜在风湿性疾病的预测价值。巨型毛细血管和血管脱落失去正常结构是提示潜在系统性硬化或多肌炎的模式。[3][4]在 MCTD 中，可能会偶尔见到类似于 SLE 特征性的面颊皮疹和盘状红斑。可能会见到肢端硬化和毛细管扩张和偶发钙质沉着，但躯干的硬皮病皮肤变化是非常罕见的。皮肌炎典型的皮肤变化，包括 Gottron 征和向阳疹，可能会发生在 MCTD 中，但类风湿结节很少看到。脱发也可见于 MCTD 中。

  • 胃肠道表现：GORD 在 MCTD 中常见。MCTD 患者可能出现食管运动障碍的症状，有返流症状、吞咽困难或反胃。

初步实验室检查

绝非单次验血或组合试验可诊断。初步验血包括以下试验。

  • 采用全血细胞计数、尿素氮和血肌酐以及 ESR 或 CRP 等炎症性标志物，贫血、白细胞减少和高丙种球蛋白血症等非特异性结果可能见到。炎症性标志物（ESR 或 CRP）可能升高，也可能不升高。

  • 对于大多数患者而言，当临床评估显示有表明潜在风湿性疾病的症状或体征时，ANA 测定是一个适当的初始试验。ANA 见于几乎所有 MCTD 患者中，但也出现在 SLE 和硬皮病等其他疾病中，所以不是重叠综合征的诊断性试验。

  • 类风湿因子 (RF) 和抗环瓜氨酸肽（抗 CCP）抗体水平应被测定。两者都是类风湿性关节炎的标志物，在重叠综合征患者中可能会升高。

  • 在患有 MCTD、抗合成酶综合征或多肌炎风湿性疾病其中之一的患者中，肌酶可能升高。最敏感的指示酶是 CK。

  • 尿液分析中的显著蛋白尿或血尿表明肾脏受累。

  • 高滴度抗 U1-RNP 是诊断 MCTD 的一项要求。没有抗U1-RNP表示是其他的重叠综合征或是单独的自身免疫性疾病。

  • 针对各种氨酰基 - tRNA 合成酶的抗体是抗合成酶综合征的决定性抗体，其中抗 Jo-1 或抗组氨酰 - tRNA 合成酶抗体最常见。

其他自身抗体血清

当临床上怀疑自身免疫性重叠综合征时，无论是否初步发现有阳性 ANA，均应考虑其他的试验来评估是否有风湿性疾病更特异性的血清学标记物。在没有抗 U1-RNP 抗体时，血清学试验为重叠综合征潜在的变体或其他的自身免疫性过程提供了其他证据。

  • 针对双链 (ds) DNA 或 Smith 抗原的抗体提示 SLE；在 MCTD 中，Smith 抗原是阴性，但一小部分 MCTD 患者可能抗 ds DNA 为阳性。

  • 抗 Scl 70、抗着丝点抗体和抗 RNA 聚合酶 III、 抗 Ku 或抗 PM/Scl 抗体表明有硬皮病重叠综合征。

  • 抗 Ro (SS-A) 和抗 La (SS-B) 抗体被用以评估是否共存有干燥综合征。

  • 抗 Jo-1 抗体见于肌炎患者。

这些自身抗体的发现高度提示与之相关的疾病，进一步检查可依据这些疾病的诊断流程。

在没有任何特异性血清学发现时，不符合任何明确疾病标准的一些患者应仍被归类为患有未分化结缔组织病 (UCTD)。诊断只能随着随访时间的推移看是否出现其他的临床或血清学表现时才能进一步澄清。一项研究估计，在最初被归类为患有 UCTD 的患者中，64% 在随访 1 年中仍是该诊断；47% 在随访 5 年中仍是该诊断。[5]另一项在匈牙利患者中进行的研究表明，三分之一 UCTD 患者进展到另一个风湿病诊断，这最有可能发生在随访的前 2 年。[6]

其他检查

需要有其他检查来确定器官受累的模式和严重程度。

  • 呼吸困难、干咳或运动耐量下降的主诉提示应采用胸片、ECG 和超声心动图进一步评估是否有肺部或心脏受累。含有肺活量、肺容量与弥散量的完整肺功能检查 以及 CXR 也应完善。肺部高分辨率 CT 扫描对于早期间质性肺疾病比 CXR 更敏感，应该用于有提示限制性肺疾病的异常 肺功能检查 的患者。如果肺容量或功能状态下降，也可执行高分辨率 CT。如果超声心动图检查结果提示肺高压 (例如右心室收缩压升高)，则应考虑进行右心导管的全面评估。

  • 钡餐可能有助于寻找符合 GORD 的特征，包括运动障碍和返流。如果采用适当治疗后烧心症状恶化或没有改善，也有提示作用。吞咽困难的症状和体征可能需要上消化道内镜检查。

  • 多神经病患者应采用神经传导检查和 EMG 进一步评估。

  • 在有关节痛或关节炎症状的患者中，受累关节的普通 X 线片可显示炎症、非侵蚀性关节炎或骨侵蚀证据。

  • 组织活检一般不作为诊断评估的一部分。偶尔，特殊器官受累的临床怀疑可能会提示进行组织检查，例如进行肌肉活检以确认肌炎的自身免疫性；进行肺活检以更好地描述肺浸润的性质；或进行肾活检以评估免疫介导的肾小球疾病。

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