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病因学

致病因素根据地区、医院规模、季节、病房类别（新生儿、移植、肿瘤或血液透析病房）而有所不同。[15][16][17][18][19][20][21][22][23][24]

应当指出，仅有大约一半的脓毒症病例能够鉴别出病原体。[25] 在明确病原体的病例中，细菌（革兰氏阳性菌和阴性菌）感染占到约 90%，其中革兰氏阳性菌和真菌感染病频率在逐渐增加。[26] 20 世纪 80 年代中期以后，革兰阳性菌脓毒症的发生率（主要由金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肠球菌和链球菌导致）已经超过革兰氏阴性菌脓毒症（主要由肠杆菌科细菌，特别是大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌引起）。然而，大肠杆菌仍是导致脓毒症的最常见病原体。[27][10][15][28][29] 有些专家认为，宿主对某些病毒感染的应答与脓毒症非常相似，因此应当将其视为脓毒症。

大多数社区发生的脓毒症中，病原微生物通常是敏感的内源细菌。在英国，2015 年 11 月英国国家患者结局和死亡机密调查 (National Confidential Enquiry into Patient Outcome and Death) 发布的关于脓毒症的研究报告强调，接近 75% 的脓毒症病例由社区获得性感染导致。[25] 然而，应当指出微生物的耐药模式不断改变，且可能出现较大的地域差异。例如，欧洲的一项大型多中心研究中，重症监护病房中＞50% 的细菌分离株是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA)。[30] 在过去的二十年中，已经出现耐万古霉素肠球菌 (vancomycin-resistant enterococci, VRE)，＞10% 的肠球菌为 VRE。[31] 令人同样担心的是，相当数量的大肠杆菌分离株现在对阿莫西林/克拉维酸耐药（大约 40%）。[32] MRSA 在社区中的流行率日益增加。在近期有卡他性鼻炎的患者中，社区获得性 MRSA 表现为重度肺炎，常伴有空洞形成。在英国，脓毒症为孕产妇最常见的直接死亡原因，位列静脉血栓栓塞之前。[33] 妊娠后（在产后 6 周阶段），A 族链球菌是最常见的致病病原体。[34]

研究主要关注感染源的相对频率。[35][30] SOAP 研究中，呼吸道感染占 60%；血流感染占 20%；腹腔感染占 26%；皮肤感染占 14%；泌尿系统感染占 12%。[30] 拯救脓毒症运动 (Surviving Sepsis Campaign) 针对超过15,000 l例患者的观察性研究表明，呼吸道感染源致病的患者较少 (44.4%)，尿脓毒症比率较高 (20.8%)。[35] 然而，20-30% 的患者无法明确感染源。[14]

念珠菌被证实为引起脓毒症的主要真菌病原体。[15] 一项欧洲时点患病率研究显示，在 17% 的 ICU 院内感染患者中分离出了真菌。[36] 分离出真菌在继发性或第三型腹膜炎患者中较常见，且念珠菌见于高达 20% 的胃肠道穿孔患者。[37] 危险因素包括腹膜粪便污染、反复胃肠道穿孔、肿瘤或移植术后患者的免疫抑制治疗和出现炎症性疾病。这些患者都具有死亡的高风险。[38]

病理生理学

脓毒症是一种免疫系统介导的、针对感染病原体的一系列生理学反应的综合征。常见临床体征为发热、心动过速和低血压，但是临床病程取决于所感染微生物的类型和耐药性、感染的部位和感染侵及范围，以及宿主的固有免疫的获得性特性。

免疫系统激活：

  • 组织污染（手术或感染）、插入异物（导管）和免疫状态（免疫抑制）可促使病原体进入体内并存活下来。[39]

  • 细菌外膜产物，例如脂多糖、结合宿主的受体，包括 Toll 样受体（TLRs），均可激活固有免疫系统。[40][41] 这些细胞外膜产物广泛存在于粒细胞和巨噬细胞上，其中一些也出现在内皮细胞上。[42] 人类中至少发现了 10 种 TLR。这些 TLR 对不同细菌、真菌或病毒的表面标志物或产物有不同的特异性。基因多态性增加了革兰阴性微生物休克的易感性。[43]

  • 固有免疫系统激活可导致一系列细胞和体液反应，每种反应均有扩增过程：[44]

    • 释放促炎性细胞因子，如 α 肿瘤坏死因子、以及白细胞介素 1 和白细胞介素 6，又反过来激活免疫细胞。

    • 活性氧、一氧化氮 (NO)、蛋白酶和成孔分子的释放可杀灭细菌。NO 可以舒张血管和增加毛细血管通透性，与脓毒症引起的线粒体功能障碍有关。[45]

    • 补体系统被激活，介导白细胞活化，诱导细胞在感染部位聚集，直接攻击病原体（吞噬细胞、细胞毒性 T 淋巴细胞），或识别病原体，以帮助其他细胞攻击病原体（抗原呈递细胞，B 淋巴细胞），并在将来感染时能“记住”该病原体（记忆细胞，B 淋巴细胞），导致更多辅助性 T 细胞的产生和趋化性增加。[46]

血管内皮和凝血系统：

  • 血管内皮对机体抵御病原体入侵很重要，但同时对脓毒症的发生也有重要作用。激活的血管内皮不仅容许接受刺激的免疫细胞的粘附和迁移，而且通透性增加，使蛋白质等大分子物质易通过，从而导致组织水肿。

  • 凝血系统的改变包括促凝血因子（例如 I 型纤溶酶原激活物抑制剂和组织因子）增多，和天然抗凝物（包括抗凝血酶 III 和具有抗炎和调节作用的活化 C 蛋白[APC]）的循环浓度降低。[47][48]

炎症和器官功能障碍：

  • 通过血管舒张（引起体循环血管阻力降低）和毛细血管通透性增加（引起血浆外渗），脓毒症导致相对和绝对循环血量减少。

  • 许多因素相结合，导致多器官功能障碍。左心室收缩力降低加剧了相对和绝对低血容量，导致低血压。起初，通过增加心率，心输出量代偿性增加以维持灌注压，但是当该代偿机制耗竭后，可导致灌注不足和休克。

  • 毛细血管周围的水肿可进一步加剧组织供氧不足。这意味着氧气需要跨越更远的距离扩散到靶细胞。血管壁水肿和促凝状态导致的毛细血管管径缩小，可进而导致毛细血管微血栓形成。

  • 其他致病因素包括毛细血管床血流紊乱，由血液通过经络分流和红细胞失去弹性继发的血液粘稠度增加共同作用导致。[49] 结果，即使流向器官的总血流量增加，器官依然可能缺氧。这些异常情况可以引起乳酸性酸中毒、细胞功能障碍和多器官衰竭。[50]

  • 当新陈代谢活动超过产出时，细胞能量水平随即下降。然而，脓毒症不常导致细胞凋亡，提示全身反应中包括细胞自行死亡。这能够解释为什么尸检发现的组织学改变相对较少，及为什么一旦全身性炎症消退后，严重症状（例如完全无尿和低血压）会迅速消退。[51]

分类

脓毒症和脓毒性休克的第三版国际共识定义（脓毒症-3）（2016 年）[1]

  • 脓毒症是由于机体对感染的应答失调所引起的致命性器官功能障碍。

  • 感染性休克是脓毒症的一个亚类，表现为严重的循环、细胞、和代谢异常，且其死亡风险高于单纯的脓毒症。感染性休克可以在临床上被定义为：诊断为脓毒症的患者尽管在接受了充分的液体复苏后，仍伴有持续低血压，需要使用升压药来维持平均动脉压≥65 mmHg，且乳酸水平>2 mmol/L (>18 mg/dL)。

  • 由于修订了脓毒症定义，应当取消“重症脓毒症”（根据先前的 1991/2001 年国际共识定义）这个术语。

脓毒症：识别、诊断和早期管理（英国国家卫生与临床优化研究所 [NICE]，2017）[3]

2017 年，英国国家卫生与临床优化研究所发布了脓毒症指南推荐，对于疑似为脓毒症的患者，应根据导致重症疾病的风险和脓毒症致死的风险（即，低风险、中等至高风险、高风险）进行分层。

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