BMJ Best Practice

治疗步骤

治疗的目标是实现完全的细胞遗传学反应 (complete cytogenetic response, CCyR)、完全的血液学缓解和主要的分子反应 (major molecular response, MMR)。治疗可能无法实现所有这些目标，因此，应将至少 CCyR 的目标视为主要目标。尽管 MMR 优于 CCyR（即表明治疗反应更好），但 MMR 尚未证实生存改善。[18]目前对于获得 CCyR 的患者是否应该改变他们的治疗方法这一点尚无明确的共识。

CML患者应该就被转诊至血液学、肿瘤学顾问医生来进行疾病管理。[12][15] 伊马替尼是第一代酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，是大多数患者的有效治疗方法。[19] 伊马替尼出现前，疾病常常进展到加速期或急变期，但现在已经不常见了。接受伊马替尼治疗的患者若出现疾病进展，通常发生于开始治疗后最初 2-3 年间。[2][3]

第二代 TKI（例如达沙替尼、尼洛替尼或博舒替尼）是伊马替尼的替代药物。

慢性期

标准初始治疗是伊马替尼。[20] 伊马替尼的耐受性良好，约 87% 的患者可获得完全血液学缓解。随访 8 年的总生存率约为 85%-90%。[19] 最初5年内，疾病进展为加速期或急变期的风险为7%，较伊马替尼出现以前有显著改善。[3][19]

BCR-ABL 酪氨酸激酶突变、BCR-ABL 扩增或者其他原因可能导致伊马替尼耐药。耐药患者可能对一线治疗无反应、治疗效果不佳、或者在治疗后期初始反应消失。如果可行，应行突变分析以帮助指导治疗。[21]

达沙替尼和尼洛替尼（第二代 TKI）可用于初始治疗（代替伊马替尼）或二线治疗（例如，如果患者对伊马替尼的初始治疗不耐受或无反应，或者如果对伊马替尼的反应欠佳）。[12][15][22][23][24][25] 博舒替尼已被批准用于初始治疗，用于那些对其他 TKI 不耐受或无反应的患者；但是，许多专科医生认为该药物仅应用于治疗无反应的患者人群。

评估使用第二代 TKI 作为慢性期 CML 一线治疗的研究表明，它们比伊马替尼可以诱导更快速的完全细胞遗传学反应，并且可能与加速期或急变期的转化较少有关。[22][26][27][28] 但是，生存受益尚未得到证明。对于第二代 TKI 否优于伊马替尼用于 CML 的一线治疗，目前还没有达成明确的共识。

帕纳替尼 (ponatinib) 是第三代 TKI ，应考虑用于 T315I 突变的患者（对第一代和第二代 TKI 耐药），以及不适合使用其他 TKI 治疗或使用其他 TKI 治疗失败的无突变 CML 患者。但该药可导致严重的血管事件、心衰、胰腺炎及肝毒性（2 期研究中接近 30%）的显著风险。[29][30] 现已报告了可逆性后部脑病综合征 (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) 的上市后病例。如果确认了 PRES，应立即中断使用帕纳替尼，并根据风险受益评估决定是否重新开始治疗。应当以适当的方法告知患者帕纳替尼治疗相关的风险。[30]

异基因造血干细胞移植

异基因造血干细胞移植 (haematopoietic stem cell transplant, HSCT) 加大剂量诱导化疗只能考虑用于充分适合 HSCT 的患者和 TKI 治疗失败的患者。[15]

对于以下患者，可能考虑给予异基因造血干细胞移植加大剂量化疗：

  • 第一代和/或第二代 TKI 治疗 3 个月后未缓解或出现血液学复发的患者

  • 尽管应用了超过一种的 TKI 进行治疗，但治疗 12 个月后仍然未获得细胞遗传学缓解的患者

  • TKI 治疗期间的任何时候出现丧失疾病治疗反应或疾病进展恶化（不是由治疗依从性差引起）的患者

精确的移植时间较难确定，因此，对于因CML的BCR-ABL发生突变或异常克隆TKI导致治疗无效的患者，应个性化确定移植时间。

长期生存及死亡率取决于年龄、移植时的疾病状态及供者类型。接受全剂量的同种异体移植术的患者 3 年时的总生存率为 60%-90%，而在接受低剂量处理的患者中，40-49 岁人群无白血病的生存率约为 35%，＞60 岁人群的生存率为 16%。慢性期患者移植后的复发率为 5%-13%。[31][32]移植前使用伊马替尼似乎对移植结局、植入体植入或不良反应（例如，肝毒性）无负面影响。[33]

加速期

初始治疗可选择伊马替尼、达沙替尼或尼洛替尼。[12][15][34] 在此情况下，伊马替尼治疗的 4 年总生存率为 53%。[35] 博舒替尼 (bosutinib) 可考虑用于对初始治疗不适合或无反应的患者。帕纳替尼应考虑用于 T315I 突变的患者，以及不适合使用其他 TKI 治疗或其他 TKI 治疗失败的无突变 CML 患者。还应考虑给予异基因 HSCT 加大剂量化疗。[12][15]

急变期

单用伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼或博舒替尼，或与诱导化疗联合使用，一旦确定供体后立即进行异基因造血干细胞移植。[12][15] 帕纳替尼应考虑用于 T315I 突变的患者，以及不适合使用其他 TKI 治疗或其他 TKI 治疗失败的无突变 CML 患者。如果出现淋巴样急变期，可采用大剂量急性淋巴细胞白血病 (acute lymphoblastic leukaemia, ALL) 的诱导化疗方案。[15] 急性髓性白血病（AML）的诱导化疗方案可用于髓样急性变。[15]

移植后复发

应将患者转诊至血液/肿瘤专家，进一步评估是否使用干扰素、羟基脲或纳入相关临床试验。[12][15]

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