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病因学

病因目前尚不明确。但是，已提出几种致病因素。

  • 遗传学：在临床上，患有一致的系统性硬化症的同卵和异卵双胞胎不到 5%。大部分单卵双胎具有一致的抗核抗体。一项同卵双胞胎研究以及显示受累原发病患的一级亲属中该疾病发病率增加的另一项研究均提示该病有遗传倾向。[8][9][10]研究还描述了 HLA 多态性的相关性。[11]也已确定几个候选基因的遗传多态性（IL1A、AIF-1、PTPN22 和 MIF）。

  • 免疫学：约 90% 的患者通过间接免疫荧光法检测确认阳性 ANA 结果。在这一人群中，存在相互排斥的自身抗体亚群，其与典型临床表型相关：

    • 抗拓扑异构酶 I (SCL 70) 抗体见于大约 20% 的病例中，并与间质性肺病的危险性增加以及弥漫性皮肤受累相关

    • 抗 RNA 聚合酶 III 抗体（也见于约 20% 的病例中）与肾危象相关

    • 抗着丝点抗体（见于 20% 至 25% 的病例）与局限性皮肤受累和良好的总体预后相关

    • 其余的 40% 患有硬皮病，但并无目前已识别的硬皮病特异性自身抗体。

  • 环境：已有几个因素被假定与硬皮病相关，包括暴露于硅尘和多种溶剂等，但尚未确定明显联系。[12]

病理生理学

确切的病理生理学机制仍不明确，但已提出了许多假设模型。主要包括：

  • 血管病变

  • 纤维化

  • 免疫系统激活及免疫反应。

周围血管病变用钙通道阻滞剂和其他血管扩张剂治疗。免疫调节剂针对纤维化及免疫系统的活化。环磷酰胺已被证明可减少早期硬皮病中肺纤维化的发展。

在此疾病的早期，免疫系统的激活、内皮细胞活化和损害，以及成纤维细胞活化均会发生。过度增生性成纤维细胞亚群的选择和活化也可能与此有关。在硬皮病中，这些产生高水平胶原蛋白的细胞比例过大。

活化的 T 细胞通过产生促纤维化细胞因子促进疾病活动。有多种细胞因子能够在体外诱导增生和合成功能增强的硬皮病成纤维细胞表型。被认为参与增强基质合成的细胞因子包括：

  • 转化生长因子-B

  • 白三烯 B4

  • 白介素 1、4 和 6。

参与生长或合成抑制的下调细胞因子包括：[13]

  • 干扰素 γ

  • 肿瘤坏死因子 - α

  • 纤维母细胞生长因子

  • 血管内皮生长因子

  • 白介素-8。

硬皮病抗细胞因子疗法的研发非常引人注目，但至今尚无任何试验取得成功。

分类

美国风湿病学会 (ACR) 和欧洲风湿病防治联合会 (EULAR) 关于系统性硬化症的分类标准[1]

  1. 这些标准适用于考虑纳入 SSc 研究的任何患者。

  2. 这些标准不适用于能够更好地解释其症状的系统性硬化症样疾病患者（例如，肾硬化性纤维化、糖尿病性硬化病、硬化性黏液水肿、红斑性肢痛症、卟啉症、硬化性苔藓、移植物抗宿主病、糖尿病性手关节病变）。“皮肤肥厚（手指除外）”患者也不属于硬皮病患者。

  3. 研究已证明，与 1980 年的 ACR 分类标准相比，这些标准对硬皮病的分类更敏感，[2]尤其是对于早期 SSc 患者。[3]

标准（项目；子项目；权重/得分）

  • 双手手指皮肤肥厚，延伸至掌指关节的近端 (9)

  • 手指皮肤肥厚（仅计算最高分值）

    • 手指肿胀 (2)

    • 整个手指，即掌指关节 (MCP) 的远端 (4)

  • 指尖病变（仅计算最高分值）

    • 指尖溃疡 (2)

    • 凹陷疤痕 (3)

  • 毛细血管扩张 (2)

  • 甲襞毛细血管异常 (2)

  • 肺动脉高压和/或间质性肺病 (2)

  • 雷诺现象 (3)

  • 硬皮病相关抗体，例如任一抗着丝点、抗拓扑异构酶 I（抗 SCL 70）和抗 RNA 聚合酶 III (3)。通过在每类中加入最大权重（评分）计算总分。总分大于等于 9 的患者被列为具有明确的系统性硬化症。总分为 6-8 的患者可被视为可能患有硬皮病，尽管这种分类尚未得到评估。

SSc 分类标准项目的定义[1]

  • 皮肤增厚：非因伤后疤痕或创伤等造成的皮肤增厚或硬化。

  • 手指肿胀：手指肿胀 - 手指软组织肿块呈弥漫性且通常非凹陷性增大，超出了关节囊的正常范围。正常的手指向远端逐渐变细，组织沿着手指骨和关节结构的轮廓分布。手指肿胀令这些轮廓模糊不清。不是由于炎性指炎等其他原因导致。

  • 指尖溃疡或凹陷疤痕：不因外伤导致的指间关节上或其远端的溃疡或疤痕。手指凹陷疤痕是指尖因缺血，而非外伤或外源性原因导致的凹陷区域。

  • 毛细血管扩张：硬皮病样毛细血管扩张为圆形，边界清晰，出现于手、嘴唇、口腔内和/或呈现大面积亚光毛细血管扩张。毛细血管扩张的表现为可见斑点状浅表血管扩张，在压力下这些血管会萎陷，压力解除时则会缓慢复原。这可以和血液快速充盈的带有中央动脉的蜘蛛血管瘤和扩张的浅表血管区分开来。

  • 与 SSc 一致的甲襞毛细管纹理异常：毛细血管放大和/或毛细血管损失，伴有或未伴有甲襞处的外周毛细血管出血，并且可以在角质层上看到。

  • 肺动脉高压：根据标准定义，通过右心导管插入术诊断的肺动脉高压。

  • 间质性肺病：高分辨率 CT 或 X 线胸片显示的肺纤维化，肺的基底部位最明显，或听诊时发现 velcro 湿罗音，但不是由于其他原因，如充血性心力衰竭导致。

  • 雷诺现象：自我报告或医师报告手指和脚趾（常见）至少有 2 相颜色变化；包括苍白、发绀，和/或遇冷或情感波动时的反应性充血；通常有一相是苍白。

  • 硬皮病特异性抗体：抗核抗体 (ANA) 检测中出现抗着丝点抗体或着丝点型；抗拓朴异构酶 I 抗体（AKA 抗 Scl70 抗体）；或抗 RNA 聚合酶 III 抗体。根据本地实验室标准，阳性。

基于皮肤受累程度的硬皮病 LeRoy 分类[4]

  • 弥漫性皮肤系统性硬化症：除面部和四肢远端的皮肤增厚外，四肢近端或躯干也呈现皮肤增厚。

  • 局限性皮肤系统性硬化症：皮肤增厚局限于肘部和膝部远侧部位，但也可能累及面部。

  • 正弦硬皮病：典型内脏器官受累，伴有血管和血清学异常，但临床未检测到皮肤增厚；估计占所有病例的 5% 以下。

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